今日，BioNTech公司公布了2021年第三季度的財報。BioNTech致力于擴展mRNA技術在其它領域的應用，在第三季度財報上，該公司不但介紹了mRNA傳染病疫苗的最新進展，還介紹了mRNA技術在治療癌癥方面的多種應用，展現(xiàn)了mRNA技術的廣闊前景。

傳染病疫苗

在傳染病疫苗方面，mRNA新冠疫苗已經(jīng)在全球上百個國家和地區(qū)使用。在過去3個月里，新冠疫苗在擴展使用人群和增強疫苗接種方面獲得了顯著進展。臨床試驗結果已經(jīng)顯示，mRNA新冠疫苗在5~11歲兒童中能夠激發(fā)強力免疫反應，并且在預防出現(xiàn)癥狀的COVID-19方面的效力為90.7%。目前，該公司還在與輝瑞合作，在2~5歲和6個月~2歲的兒童中檢驗這一疫苗的效果，預計在今年第四季度到明年第一季度獲得試驗數(shù)據(jù)。

▲mRNA新冠疫苗在5~11歲兒童中表現(xiàn)出良好保護效力（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

此外，接種第三針增強疫苗的臨床試驗也顯示了它在提高中和抗體水平，以及預防COVID-19方面的效力。

▲第三針增強疫苗顯著提高對COVID-19的防護效力（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

該公司也在開發(fā)針新冠病毒突變體的mRNA疫苗，預計在今年第四季度到明年第一季度獲得安全性和免疫原性結果。

mRNA技術的優(yōu)點在于可以迅速生成編碼病原體抗原的疫苗，并且可以在一個mRNA中編碼多種與病原體相關的抗原。這讓它成為開發(fā)傳染病疫苗的有力選擇。除了新冠疫苗，BioNTech與輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)的mRNA四價流感疫苗日前已經(jīng)進入1期臨床開發(fā)階段。此外，研發(fā)管線中還有9款傳染病疫苗處于臨床前開發(fā)階段，用于預防瘧疾、HIV、肺結核等疾病。

mRNA癌癥疫苗

早在開發(fā)新冠疫苗之前，BioNTech就已經(jīng)擁有了基于mRNA的癌癥疫苗研發(fā)管線。與傳染病疫苗的原理相似，癌癥疫苗的作用機制是引入與腫瘤相關的抗原，激發(fā)人體的免疫反應，利用免疫系統(tǒng)消滅癌細胞。

BioNTech的癌癥疫苗平臺可以分為兩大類，分別是iNeST和FixVac技術平臺。其中，iNeST技術平臺生成靶向新抗原（neoantigen）的mRNA癌癥疫苗。腫瘤細胞由于基因突變產(chǎn)生新抗原，它們在健康細胞中不存在。人體的免疫系統(tǒng)可以識別這些抗原并且對它們產(chǎn)生免疫反應。然而很多腫瘤中這些新抗原的表達水平較低，不足以激發(fā)強力的抗癌免疫反應。

iNeST疫苗利用mRNA編碼患者腫瘤中表達的新抗原，注入人體后，可以表達高水平的新抗原蛋白，從而激發(fā)強力免疫反應。iNeST疫苗可以表達高達20種不同的新抗原，從而激發(fā)針對腫瘤細胞更為全面的免疫反應，防止腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

▲iNeST技術平臺簡介（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

該公司的autogene cevumeran（BNT122）就是一款利用iNeST技術平臺生成的癌癥疫苗。它已經(jīng)在2期臨床試驗中完成首例患者給藥，用于輔助治療手術后的結直腸癌患者，預防癌癥復發(fā)。它與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)用，一線治療晚期黑色素瘤患者的2期臨床試驗也正在招募中。

iNeST技術平臺生成的癌癥疫苗是一種“量身定制”的個體化癌癥疫苗，它表達的是不同患者腫瘤上表達的獨特新抗原。然而有些腫瘤上表達的抗原在大多數(shù)癌癥患者中都高度表達，BioNTech的FixVac技術平臺旨在利用mRNA表達這些共享的腫瘤相關抗原，它們可以靶向抗原呈遞細胞，激活抗原特異性T細胞反應。它的一個優(yōu)勢在于可以提前生成并保存起來，可以馬上給患者使用。

▲FixVac技術平臺簡介（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

比如，BNT111是一款利用FixVac平臺制造的即用型治療性疫苗。它編碼4種在90%以上黑色素瘤患者中出現(xiàn)的腫瘤相關抗原，旨在通過與PD-1抑制劑聯(lián)用，防止T細胞耗竭，提高黑色素瘤患者的預后。

▲BNT111在1期臨床試驗中表現(xiàn)出可喜效果（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

BNT112是一款用于治療前列腺癌的mRNA疫苗。它編碼5種在前列腺癌患者中出現(xiàn)的腫瘤相關抗原。目前在1/2期臨床試驗中單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)用，治療前列腺癌患者。初步臨床試驗結果顯示，在7名接受疫苗治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中，都觀察到了疫苗激發(fā)的免疫反應，在兩名患者中觀察到針對疫苗攜帶的所有腫瘤相關抗原的T細胞免疫反應。而且在兩名接受BNT112單藥治療的患者中觀察到前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，這是抗腫瘤活性的表現(xiàn)。

▲BNT112在1期臨床試驗中激發(fā)免疫反應（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

由于癌癥疫苗可以激發(fā)免疫反應，與其它免疫療法聯(lián)用，增強免疫療法的療效是開發(fā)的重要方向。在與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用之外，BioNTech的治療性疫苗還可以與CAR-T療法聯(lián)用。

利用mRNA疫苗提高CAR-T療法的療效

該公司開發(fā)的CARVac是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗。它的設計原理是利用mRNA編碼CAR-T細胞靶向的抗原。CARVac能夠選擇性地讓淋巴結中的抗原呈遞細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原，從而在患者體內(nèi)激發(fā)CAR-T細胞的擴增。

▲CARVac可以重復接種，增強CAR-T細胞的擴增（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

表達CLDN6（一種在健康組織中不表達，但是在卵巢癌、肺癌等多種癌癥類型中表達的蛋白）的CARVac與靶向CLDN6的CAR-T細胞療法聯(lián)用，已經(jīng)在實體瘤模型中顯示出提高CAR-T細胞擴增和效力的作用。這一研究結果在頂尖學術期刊《科學》上發(fā)表。

圖片來源：BioNTech官網(wǎng)

該公司將在即將召開的癌癥免疫療法協(xié)會（SITC）年會上公布CARVac與靶向CLDN6的CAR-T細胞療法聯(lián)用，在1/2期臨床試驗中獲得的最新結果。初步臨床試驗數(shù)據(jù)顯示這一組合顯示出良好的安全性，并且表現(xiàn)出臨床活性。

▲CLDN6靶向CAR-T細胞（加或不加CARVac）的安全性特征和療效信號（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

BioNTech公司首席執(zhí)行官U?ur ?ahin博士指出，新冠疫苗的成功給拓展mRNA在癌癥疫苗和其它治療模式方面的應用提供了良機。除了上述應用以外，該公司還在探索使用mRNA表達治療性抗體或者細胞因子，它們可能進一步擴展mRNA療法可以治療的疾病范圍，包括炎癥性疾病、自身免疫性疾病和過敏。U?ur ?ahin博士在訪談中曾經(jīng)表示，目前對mRNA技術的關注讓他想起了DNA克隆技術剛出現(xiàn)的時候，它導致了上百家公司的誕生。如今這些公司已經(jīng)不再是專注于重組蛋白的公司，為生物醫(yī)藥的發(fā)展起到了綜合性的重要作用。隨著RNA技術的不斷進步，整個生物醫(yī)藥領域都將從中獲益。

▲mRNA技術的廣闊前景（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

BioNTech公司還在季報中介紹了該公司在雙特異性抗體和小分子免疫調(diào)節(jié)劑方面的最新研發(fā)進展。限于篇幅，本文不做一一介紹。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] BioNTech Announces Third Quarter 2021 Financial Results and Corporate Update. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-third-quarter-2021-financial-results-and

[2] Next Generation Immunotherapy. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/static-files/7267e4d2-9530-4a5a-bedd-674d1d758ccd

[3] Third Quarter 2021, Corporate update and financial results. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/static-files/4422b557-8b21-4341-8940-c09deb1ab0ea

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