作者：樹(shù)葉

12月7日，歐洲生物制藥公司Emergence Therapeutics宣布完成8700萬(wàn)歐元A輪融資，用于推進(jìn)新型抗體偶聯(lián)藥物ETx-22的臨床概念驗(yàn)證并開(kāi)發(fā)其他ADC項(xiàng)目。這條新聞?wù)б豢?，或許只是每日看到的眾多醫(yī)藥融資事件中的普通一起，但是背后卻大有深意。

根據(jù)官網(wǎng)和融資新聞披露的信息，Emergence目前的管線(xiàn)中應(yīng)只有這唯一一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22。更神奇的是，構(gòu)成ETx-22的三個(gè)部件，包括抗體、毒素、連接技術(shù)，均是由Emergence從3家機(jī)構(gòu)分頭引進(jìn)（license in），然后自己整合組裝了一款A(yù)DC產(chǎn)品，并憑此完成了高額融資。

具體拆分來(lái)看，ETx-22藥物中的anti-Nectin-4抗體源于法國(guó)馬賽癌癥研究中心Marc Lopez 博士實(shí)驗(yàn)室。Emergence通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓和合作協(xié)議獲得了一系列Nectin-4 抗體專(zhuān)有權(quán)。改良后的單克隆抗體實(shí)現(xiàn)高度特異性，具有不結(jié)合皮膚表達(dá)的Nectin-4等優(yōu)勢(shì)，有望避免脫靶引起的有害毒性，這也是導(dǎo)致上市藥物劑量限制毒性的原因。

ETx-22的毒素來(lái)源于Heidelberg Pharma。Emergence在簽署許可和合作協(xié)議之后獲得了鵝膏蕈堿（Amanitin）和相應(yīng)的偶聯(lián)技術(shù)（ATAC）。鵝膏蕈堿是一種來(lái)自有毒的綠色死帽蘑菇雙環(huán)八肽，是真核轉(zhuǎn)錄（RNA聚合酶II變構(gòu)抑制劑）高效特異抑制劑。鵝膏蕈堿通過(guò)抑制DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程（RNA），不論腫瘤細(xì)胞是處于增殖還是靜息狀態(tài)，都能展現(xiàn)抑制活性。這一點(diǎn)，與目前ADC藥物中主流應(yīng)用的MMAE、MMAF、Dxd等不同（僅對(duì)增殖狀態(tài)有效），這種獨(dú)特的作用機(jī)制及不同作用位點(diǎn)又賦予α-鵝膏菌素具有克服耐藥性和改善患者預(yù)后的潛力。

ATAC技術(shù)主要是采用THIOMAB抗體，使用基因工程技術(shù)在抗體特性位置插入半胱氨酸殘基, 然后將半胱氨酸上的巰基和馬來(lái)酰亞胺反應(yīng)，定點(diǎn)偶聯(lián)至抗體。

不過(guò)，Emergence對(duì)Linker和鵝膏蕈堿又進(jìn)行了修飾，所用的PSARlink ?修飾技術(shù)同樣是通過(guò)許可授權(quán)合作從Mablink Bioscience獲得的?？贵w偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)的諸多挑戰(zhàn)與其偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物有關(guān)，通常疏水分子連接到抗體后會(huì)改變抗體的藥學(xué)性質(zhì)，會(huì)促進(jìn)ADC（尤其是DAR較高的ADC）聚集和非特異性?xún)?nèi)吞，從而產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。Mablink的 PSARlink ?技術(shù)平臺(tái)在連接子上增加了一個(gè)基于內(nèi)源性肌氨酸的多肽，能夠掩蓋疏水性細(xì)胞毒藥物，顯著改善ADC的藥學(xué)性質(zhì)，即使當(dāng)DAR值為8時(shí)，也能保持天然抗體的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性。

Emergence在使用PSARlink?技術(shù)時(shí)，用鵝膏蕈堿替換掉MMAE。鵝膏蕈堿的釋放基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接頭，在腫瘤中裂解分離。

由上述可見(jiàn)，Emergence Therapeutics是通過(guò)多項(xiàng)License in合作才得以完成ETx-22的最終“組裝”，而這款凝聚了Emergence大量創(chuàng)新思路和智慧“組裝版”ADC也獲得了眾多知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)的青睞，足見(jiàn)資本市場(chǎng)對(duì)這款藥物的認(rèn)可。

不過(guò)風(fēng)投機(jī)構(gòu)對(duì)其8700萬(wàn)歐元的投資背后，也更看重Emergence Therapeutics這家公司的后續(xù)產(chǎn)品管線(xiàn)拓展空間。

Nectin-4是結(jié)合素家族的一種跨膜蛋白，作為細(xì)胞粘附分子參與瘤變。隨著FDA批準(zhǔn)Padcev（enfortumab vedotin）用于治療尿路上皮癌，該靶點(diǎn)已經(jīng)完成了臨床確證。Nectin-4在多種實(shí)體瘤上高度表達(dá)，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和肺癌等，在正常皮膚中只有較低至中等程度的表達(dá)。然而，正是這種正常組織中的低表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致藥物的脫靶毒性，如皮膚角質(zhì)層表達(dá)Nectin-4會(huì)導(dǎo)致皮疹、瘙癢、皮膚干燥等副作用。

Emergence手握一系列Nectin-4抗體的專(zhuān)有權(quán)，可以從中篩選出高特異性?xún)?yōu)勢(shì)抗體以避免脫靶毒性，同時(shí)可以通過(guò)THIOMAB技術(shù)在特定位置引入半胱氨酸殘基，達(dá)到定點(diǎn)偶聯(lián)并形成精準(zhǔn)唯一的DAR。從Heidelberg（其也有自己的鵝膏蕈堿ADC）引入新型毒素使用權(quán)，不甘于僅靶向增殖癌細(xì)胞，又通過(guò)PSARlink技術(shù)篩選適合鵝膏蕈堿的多聚肌氨酸臂親水性掩蔽部分（PSAR），改善ADC 的藥理特性。采用不可裂解偶聯(lián)技術(shù)，使用血漿穩(wěn)定接頭來(lái)防止過(guò)早解偶聯(lián)，從而降低非特異性毒性，又基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接頭，在腫瘤中特異釋放。

總之，Emergence原本沒(méi)有技術(shù)平臺(tái)，卻在一通神操作之后，擁有了自己的技術(shù)平臺(tái)。Emergence這家公司的案例，給license in這一商業(yè)模式賦予了新的內(nèi)涵，也為中國(guó)企業(yè)怎么做license in指示了新的道路。

中國(guó)藥企license in的變局

License in這種加快海外創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)上市可及的商業(yè)模式，近兩年似乎在國(guó)內(nèi)遭遇了很大的爭(zhēng)議。

一方面，License in模式在早期助力了一批代表型公司的成長(zhǎng)和壯大，但是在狂熱資本的驅(qū)動(dòng)下，似乎變成了一種利益導(dǎo)向的生意，這也已經(jīng)引發(fā)科創(chuàng)板修改上市規(guī)則，擋住了“攢局”者沖刺IPO的幻想。另一方面，從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)看，License in又在一定程度上又形成了內(nèi)卷，被人當(dāng)做了創(chuàng)新藥同質(zhì)化的“替罪羔羊”。

更激進(jìn)的質(zhì)疑聲音甚至認(rèn)為：從創(chuàng)新角度而言，License in模式下的創(chuàng)新藥多數(shù)是進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品，引入方鮮有介入藥物早期開(kāi)發(fā)，對(duì)于產(chǎn)品的特性只能全盤(pán)接收。在臨床開(kāi)發(fā)階段，大多又是按照原研公司的范例開(kāi)展，甚至一項(xiàng)橋接研究便可申報(bào)上市。因此，主打License in模式的初創(chuàng)企業(yè)不能被歸屬于創(chuàng)新藥企業(yè)。

以上觀點(diǎn)，雖然指出了問(wèn)題，但對(duì)license in模式一刀切的評(píng)價(jià)卻也顯得有失偏頗。需要認(rèn)識(shí)到，單純引進(jìn)某個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行快速臨床開(kāi)發(fā)已經(jīng)是國(guó)內(nèi)License in的傳統(tǒng)形式。時(shí)至今日，國(guó)內(nèi)企業(yè)做license in的內(nèi)涵也豐富了許多，并且類(lèi)似Emergence Therapeutics操作的License in動(dòng)作也已經(jīng)顯示跡象，尤其在今年越加頻繁。比如：

• 上海美雅珂與上海津曼特就人源抗EGFR抗體達(dá)成授權(quán)專(zhuān)利合作，獲得其EGFR抗體進(jìn)行ADC藥物的開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)益；此后，又與Synaffix先后達(dá)成兩項(xiàng)授權(quán)合作，獲得其ADC技術(shù)的使用權(quán)利。

• 2021年，再鼎醫(yī)藥達(dá)成4項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)類(lèi)合作，獲權(quán)使用相關(guān)技術(shù)或平臺(tái)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品。

• 2021年，信達(dá)生物也與Synaffix、Bolt Therapeutics等公司合作，引進(jìn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，布局產(chǎn)品開(kāi)發(fā)平臺(tái)。此前，信達(dá)生物已獲得岸邁生物Fabs-in-tandem免疫球蛋白(FIT-Ig^?)平臺(tái)使用權(quán)。

• 2021年，華東醫(yī)藥入股諾靈生物，宣布將利用其專(zhuān)利平臺(tái)技術(shù)，打造華東醫(yī)藥ADC產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)圈。收購(gòu)浙江道爾生物科技有限公司75%股權(quán)，成為其控股股東，獲得6款創(chuàng)新產(chǎn)品和4大技術(shù)平臺(tái)（包括PEG化修飾技術(shù)平臺(tái)）。值得注意的是，諾靈生物的ADC技術(shù)和道爾生物PEG化修飾，也是類(lèi)似于PSARlink ?技術(shù)中多聚肌氨酸臂親水性掩蔽部分，可以用來(lái)改善ADC藥物的整體疏水性質(zhì)。

毫無(wú)疑問(wèn)，技術(shù)的引進(jìn)與產(chǎn)品的引進(jìn)不同，更能融入引進(jìn)方的智慧和創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)Emergence般的創(chuàng)新發(fā)展和迭代進(jìn)步，最終轉(zhuǎn)化為企業(yè)的新型技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，成為持續(xù)輸出創(chuàng)新產(chǎn)品的源動(dòng)力。

License in背后的技術(shù)創(chuàng)新思路

在“言必稱(chēng)技術(shù)平臺(tái)”的當(dāng)下，license in會(huì)不會(huì)又把“技術(shù)平臺(tái)”這個(gè)概念給玩壞了呢？這個(gè)問(wèn)題只能后期討論了。不過(guò)Emergence Therapeutics這種引進(jìn)技術(shù)再整合創(chuàng)新的案例，確實(shí)可以給中國(guó)公司如何做license in以及做創(chuàng)新藥提供新的思路。

7月25日，醫(yī)藥魔方Pro公眾號(hào)報(bào)道了LP-184（一種處于臨床前階段的DNA烷化劑）治療胰腺癌的臨床前數(shù)據(jù)。眾所周知，胰腺癌被稱(chēng)為“癌中之王”，切實(shí)存在著臨床未滿(mǎn)足，當(dāng)前治療藥物多是以化療為主，創(chuàng)新藥突破少。LP-184的臨床前數(shù)據(jù)顯示，在8周內(nèi)能夠顯著且快速地使胰腺腫瘤異種移植小鼠的腫瘤縮小90%以上，而未治療的小鼠在8周內(nèi)腫瘤體積增長(zhǎng)了11倍以上。遺憾的是，LP-184只適用于PTGR1酶高表達(dá)的瘤種。

造成這種結(jié)果的原因是，LP-184只有在PTGR1酶的催化下轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮療效。那么，為什么不能直接使用活性代謝物，畢竟已經(jīng)存在活性代謝物開(kāi)發(fā)為藥物的成功案例。對(duì)于LP-184活性代謝物而言，或許是ADMET方面存在缺陷，無(wú)法成藥。ADC藥物的出現(xiàn)，為解決這方面的問(wèn)題提供了一條思路，如抗體降解偶聯(lián)藥物。

半乳糖凝集素9（Galectin-9）在乳腺癌和胰腺癌以及膽管癌中高度表達(dá)，Galectin-9與T細(xì)胞（PD-1）、巨噬細(xì)胞（Dectin 1）相互作用以躲避免疫系統(tǒng)殺傷并促進(jìn)腫瘤形成。LYT-200是目前臨床中唯一的單抗藥物，按照Fast follow策略，自然可以繼續(xù)開(kāi)發(fā)Galectin-9單抗，用于胰腺癌治療的臨床開(kāi)發(fā)。

但是，按照Emergence的策略，我們便可以做以下假設(shè)。通過(guò)引進(jìn)LYT-200權(quán)益，用于開(kāi)發(fā)ADC藥物。隨之而來(lái)的問(wèn)題是，Galectin-9是否具有內(nèi)吞功能，多家公司具備相應(yīng)的能力和平臺(tái)技術(shù)可以驗(yàn)證。在確定Galectin-9具有內(nèi)吞能力之后，對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)ADC藥物而言，已經(jīng)不是難題。如果Galectin-9沒(méi)有內(nèi)吞能力，其實(shí)也可以采用Avacta從Tufts University引進(jìn)的preCISION等相似的技術(shù)，通過(guò)腫瘤微環(huán)境中特異酶切割在胞外釋放細(xì)胞毒藥物。

胞外釋放也正是靶向胞外先天免疫效應(yīng)器或通路的抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物(ISAC)應(yīng)該考慮的問(wèn)題，或不應(yīng)跟隨內(nèi)吞靶標(biāo)抗體在腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)釋放。至此，我們也利用LYT-200和LP-184活性代謝物形成了類(lèi)似Emergence策略的產(chǎn)品，而并不是單純引進(jìn)LYT-200。即使LYT-200臨床失敗，只要安全性和靶向性沒(méi)有問(wèn)題，LP-184活性代謝物又為新產(chǎn)品的成功提供了新保障；相較于LP-184，這款A(yù)DC藥物又能形成差異化的患者群體。

當(dāng)然，Idea is cheap, 一切需要數(shù)據(jù)的支持，這個(gè)假設(shè)仍存在一些問(wèn)題需要進(jìn)一步驗(yàn)證。其實(shí)，這也正是Emergence公司License in模式的魅力，展現(xiàn)引入方的智慧和創(chuàng)新。同時(shí)，又?jǐn)[脫了License in “糟粕相間，真?zhèn)蜗鄟y，而披沙揀金，有時(shí)獲寶”的命運(yùn)。

參考資料：

[1]https://heidelberg-pharma.com; https://www.mablink.com/; https://emergencetx.com/

[2]DrugDiscovery Today: Technologies,Volume 27, July 2018, Pages 21-39

[3]Journal of Controlled Release, Volume 220, Part B, 28 December 2015, Pages 660-670

[4] Chem.Sci., 2019, 10, 4048; Pharmaceuticals 2021, 14, 247

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