對治療手段產(chǎn)生耐藥性和癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)展共同導(dǎo)致了最終患者的死亡。傳統(tǒng)上癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性被認(rèn)為是兩個不同的領(lǐng)域，然而新近的證據(jù)顯示，癌癥的這兩個特征能夠相輔相成，導(dǎo)致表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移特征的癌細(xì)胞亞群同時也通過多種策略提高了對療法的耐藥性。

癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生共享多個信號通路，包括整合素（integrins）結(jié)合，應(yīng)激反應(yīng)和代謝重編程等等。發(fā)現(xiàn)這些復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)中的樞紐有望為改進(jìn)抗癌療法提供新的機(jī)會。日前，《自然》子刊Nature Reviews Cancer的一篇深度綜述對癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性的共享信號通路進(jìn)行了盤點(diǎn)。

癌癥轉(zhuǎn)移如何影響耐藥性？

癌癥轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，原位癌的癌細(xì)胞需要遷移進(jìn)入血液循環(huán)，隨著血液循環(huán)分布到身體的其它部位，然后要穿過血管，定植到新的環(huán)境中。在這個過程中，癌細(xì)胞需要面對與原位癌微環(huán)境截然不同的環(huán)境和免疫反應(yīng)，這一過程激發(fā)的應(yīng)激和修復(fù)反應(yīng)會同時激活癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架、細(xì)胞內(nèi)信號通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝適應(yīng)，目的是促使轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞能夠新的環(huán)境中生存下來。

這些應(yīng)對機(jī)制不但能夠幫助細(xì)胞在新的環(huán)境中存活下來，也能夠幫助它們應(yīng)對細(xì)胞毒性療法或靶向療法帶來的生存壓力，從而提高了轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞對療法的耐藥性。

▲癌癥轉(zhuǎn)移的過程（圖片來源：參考資料[3]）

癌癥轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移相關(guān)的療法耐藥性之間的一個重要聯(lián)系是組蛋白脫乙酰酶（HDACs）。HDACs在癌細(xì)胞中由于MAPK和JNK信號通路的激活而提高表達(dá)水平。它控制與侵襲、生存和DNA修復(fù)相關(guān)的基因表達(dá)。HDACs還能夠修飾非組蛋白蛋白，因此可以直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞骨架蛋白。

此外，與癌細(xì)胞侵襲組織相關(guān)的關(guān)鍵性信號通路也介導(dǎo)耐藥性。比如，激發(fā)細(xì)胞遷移的EGFR，F(xiàn)GFR，IGF1R和AXL等受體酪氨酸激酶，都可以通過多種信號通路激發(fā)對化療、放療和靶向療法的耐藥性，其中主要包括MAPK/ERK信號通路，PI3K-AKT、JAK-STAT信號通路也參與了信號傳導(dǎo)。

在癌細(xì)胞遷移的過程中，整合素的激活，會加快DNA修復(fù)，導(dǎo)致對放療產(chǎn)生耐藥性。

耐藥性如何影響癌癥轉(zhuǎn)移？

在接受放療、化療或靶向療法后癌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)信號不但可以介導(dǎo)修復(fù)和細(xì)胞生存，還可能激發(fā)細(xì)胞遷移。對療法產(chǎn)生耐藥性的殘留癌細(xì)胞會保留它們遷移的能力，從而逃出受到損傷的病灶。

比如，在療法的刺激下，受體酪氨酸激酶（包括MET和AXL）信號通路會被激活，提高細(xì)胞對外部信號，包括增強(qiáng)細(xì)胞活動能力的HGF和GAS6的反應(yīng)。療法刺激導(dǎo)致的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的激活可以通過提高DNA的甲基化，抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)，不但能夠激發(fā)對化療的耐藥性，還能激活侵襲程序。

細(xì)胞毒性療法在導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡和產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)之外，還會激活腫瘤微環(huán)境?；熀头暖煏险{(diào)腫瘤微環(huán)境中激發(fā)遷移的細(xì)胞因子的表達(dá)。它們包括趨化因子CXCL12，CXCR3配體和CCL5，以及EGF、HGF、FGF等生長因子。這些因素觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的侵襲、侵入血管和循環(huán)系統(tǒng)，以及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到化療或放療的刺激，都可以釋放多種增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力和生存的因子。

癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性相互作用的結(jié)果

使用體外3D組織培養(yǎng)和臨床前動物模型，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并驗證了癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性之間的多重交織的信號通路。然而，在臨床方面，癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性信號通路相互作用的影響仍然未得到完全的澄清。

綜述指出，一方面，多項心血管預(yù)防臨床試驗發(fā)現(xiàn)每天服用阿司匹林在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的同時，可以降低某些上皮癌癥患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生率和死亡。這些患者隊列包括接受化療的患者。這一發(fā)現(xiàn)意味著阿司匹林可以減弱化療導(dǎo)致的炎癥損傷和脂質(zhì)因子介導(dǎo)的信號，并降低癌癥轉(zhuǎn)移進(jìn)展的風(fēng)險。

有些接受新輔助治療的早期乳腺癌患者如果未能獲得完全緩解，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)目和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。這一發(fā)現(xiàn)支持化療和放療在某些情況下，可能提高癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險的理論。

不過，多個臨床試驗也已經(jīng)顯示激素療法、化療和放療在產(chǎn)生應(yīng)答的患者中可以可靠地降低循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)目，意味著它們具有抗轉(zhuǎn)移的效力。比如，它們可以降低整體腫瘤負(fù)荷和癌細(xì)胞在進(jìn)入血液循環(huán)之前的生存能力。目前仍然無法確定的是，那些存活下來的循環(huán)腫瘤細(xì)胞雖然數(shù)目很少，會不會獲得了某些特征，讓它們更容易觸發(fā)轉(zhuǎn)移性癌癥的復(fù)發(fā)。綜述作者指出，這些問題可能需要靈敏的單細(xì)胞分離和檢測手段，包括單細(xì)胞基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析來解答。

靶向癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性信號通路的共同樞紐

同時與癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性產(chǎn)生相關(guān)的信號樞紐是有吸引力的治療靶點(diǎn)，因為它們可以同時抑制這兩個過程。這些共享的信號通路包括PI3K-AKT-mTORC，MAPK-JNK，F(xiàn)AK-SRC，RHOA介導(dǎo)的肌動球蛋白收縮性和整合素信號通路?？茖W(xué)家們已經(jīng)在3D組織培養(yǎng)、臨床前動物模型中研究靶向這些信號通路對腫瘤細(xì)胞生存、療法耐藥性產(chǎn)生，和轉(zhuǎn)移性生長的效果。

此外，靶向應(yīng)激反應(yīng)信號通路的療法也已經(jīng)被開發(fā)出來，它們靶向HIFs，mTORC、生存素（survivin）等信號通路。

▲靶向與癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性的信號樞紐（圖片來源：參考資料[1]）

由于HDACs在癌細(xì)胞表觀遺傳學(xué)重編程方面的中心作用，開發(fā)選擇性HDAC抑制劑可以影響與轉(zhuǎn)移和耐藥性相關(guān)的多個信號通路。比如，HDAC抑制劑通過影響將整合素與酪氨酸激酶信號銜接起來的多功能銜接蛋白CRKL，可以抑制上皮癌癥的侵襲和生長程序。

值得一提的是，綜述作者指出，靶向單一信號通路的藥物雖然可能在傳統(tǒng)臨床試驗中的效果不明顯，但是可能可以重新被用于針對特定患者亞群的組合療法。這些化合物可能幫助消滅對其它療法產(chǎn)生耐藥性的轉(zhuǎn)移細(xì)胞。比如，抗炎癥療法可以與傳統(tǒng)療法聯(lián)用，降低耐藥性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險。化療藥物長春新堿和多柔比星造成腫瘤微環(huán)境中IL-1β，IL-6，和CXCL1表達(dá)的升高，可以有效被MAPK抑制劑削弱。

開發(fā)針對癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性的組合療法需要對藥物治療方案和臨床前/臨床試驗設(shè)計的優(yōu)化。多組學(xué)、單細(xì)胞技術(shù)和基于細(xì)胞位置的技術(shù)需要被整合到臨床試驗的設(shè)計中，這些技術(shù)能夠為局部治療應(yīng)答提供更深入的洞見，精準(zhǔn)地在細(xì)胞或分子層面確定對癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性發(fā)生的影響。它們同時可能提供發(fā)現(xiàn)能夠獲益的患者亞群的生物標(biāo)志物。

最終，利用個體化的多藥物治療方案和算法預(yù)測對信號網(wǎng)絡(luò)的影響，將為在高風(fēng)險患者中預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生提供一種解決方案。

參考資料：

[1] Weiss et al., (2022). Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance. Nature Review Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00427-0

[2] Stoletov et al., (2020). Novel therapeutic targets for cancer metastasis. Expert Review of Anticancer Therapy, https://doi.org/10.1080/14737140.2020.1718496

[3] Fares et al., (2020). Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

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