近日，在歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）舉辦的第四屆歐洲CAR-T細胞大會（以下簡稱“EHA CAR-T大會”）上，一款名為XYF19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品因創(chuàng)新的開發(fā)技術(shù)和顯著的療效引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。據(jù)悉，這是因明生物利用“降低T細胞HPK1蛋白表達技術(shù)”開發(fā)的一款新型靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品。本屆大會上，研究團隊公布了XYF19治療成人復(fù)發(fā)或難治前體B細胞急性淋巴細胞白血病的初步臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)因明生物新聞稿，這也是本次EHA CAR-T大會中唯一受邀發(fā)言的中國研究團隊。

“XYF19是降低T細胞HPK1蛋白表達技術(shù)在CAR-T細胞中的率先嘗試，初步臨床數(shù)據(jù)表明，利用這種技術(shù)有望開發(fā)出療效和安全性更好的CAR-T產(chǎn)品。”XYF19臨床試驗的主要研究者之一、西京醫(yī)院血液科高廣勛教授表示。

HPK1：揭示CAR-T開發(fā)新方向

CAR-T療法的問世是癌癥領(lǐng)域的重要突破。全球范圍內(nèi)現(xiàn)已有多款CAR-T產(chǎn)品獲批，給許多血液癌癥患者帶來了新的選擇。不過，CAR-T產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中存在著生產(chǎn)周期長、有細胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性副作用等挑戰(zhàn)，這限制了它們的廣泛應(yīng)用。此外，CAR-T產(chǎn)品在實體瘤領(lǐng)域尚未取得突破。目前，科學(xué)家們正在開發(fā)新型的CAR-T產(chǎn)品，以期帶來療效和安全性更好的療法。

眾所周知，在人體的免疫系統(tǒng)中，T細胞就像“特種兵”，能夠?qū)毦?、病毒、癌細胞等進行精準、有效地攻擊。CAR-T和其它形式的過繼性T細胞轉(zhuǎn)移療法一般是通過將自體或同種異體T細胞注入癌癥患者體內(nèi)，利用人體的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期T細胞障礙是限制T細胞療法抗腫瘤功效的主要因素，因此找到在腫瘤微環(huán)境（TME）中調(diào)控T細胞功能障礙的關(guān)鍵信號通路，并對其進行調(diào)控，就有望改善T細胞的功能，進而提高T細胞療法的抗腫瘤療效。

HPK1中文全稱是造血祖細胞激酶1，主要在造血器官和造血細胞中表達。在信號通路中，HPK1位于PD-1的上游，對T細胞功能具有關(guān)鍵調(diào)控作用。前期研究顯示，在T細胞表面受體被激活后，胞漿中的HPK1會募集到細胞膜表面，與不同的銜接蛋白結(jié)合，從而參與對不同信號通路及轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。

圖片來源：參考資料[2]

因明生物的科學(xué)家團隊經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)，HPK1是調(diào)控腫瘤浸潤T細胞功能的關(guān)鍵激酶，而且降低HPK1表達的CAR-T細胞可通過更大程度減緩CAR-T細胞衰竭，進而提高CAR-T細胞的抗腫瘤活性。2020年8月，這一重要的研究成果已在國際權(quán)威期刊Cancer Cell上正式發(fā)表。

基于對HPK1靶點的重要研究發(fā)現(xiàn)，因明生物開發(fā)了下調(diào)免疫細胞HPK1蛋白表達的技術(shù)平臺，并已應(yīng)用于CAR-T細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)。據(jù)高廣勛教授介紹，降低HPK1的表達有望帶來兩方面的潛在益處：“一方面，降低HPK1表達可以減緩CAR-T細胞衰竭，延長CAR-T細胞的起效時間，這樣可以用很低的劑量達到同樣的治療效果，既安全又有效；另一方面，降低HPK1表達也可以提高CAR-T細胞在實體瘤里的浸潤效果?！?/p>

在B-ALL中初現(xiàn)療效：完全緩解率達73%

本次入選EHA CAR-T大會的XYF19就是因明生物利用其降低T細胞HPK1蛋白表達的技術(shù)開發(fā)的一款新型靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。XYF19開發(fā)的首個適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)或難治前體B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）。

ALL是一種侵襲性血液癌癥，也可累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它器官。據(jù)高廣勛教授介紹：“傳統(tǒng)標準治療下，成人B-ALL患者的5年生存率為30%-40%，疾病復(fù)發(fā)和化療耐受是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。對于復(fù)發(fā)性或難治性ALL成人患者，使用常用藥物治療的中位總生存期約為8個月。因此，提高患者的治愈率和生存期是復(fù)發(fā)性或難治性成人B-ALL患者當(dāng)前臨床治療中面臨的主要挑戰(zhàn)。”

在本屆大會上，高廣勛教授團隊以及西安市中心醫(yī)院血液內(nèi)科宋艷萍教授團隊公布了XYF19治療成人復(fù)發(fā)或難治急性B-ALL的探索性臨床研究數(shù)據(jù)。據(jù)悉，在2019年9月至2021年9月期間，該探索性臨床研究納入了11例符合條件的成人復(fù)發(fā)性或難治性B-ALL患者，其中10例為腫瘤負荷較高（Bone Marrow Blasts > 25%）的患者。

圖片來源：因明生物提供

初步臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：在接受XYF19治療的11名患者中，完全緩解（CR或CRi）的患者比例達到73%；沒有受試患者出現(xiàn)3級或3級以上的胞因子釋放綜合征（CRS）反應(yīng)，而且沒有受試患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。

上述臨床數(shù)據(jù)表明，降低CAR-T細胞HPK1的表達，可以在實現(xiàn)較好療效的同時，大幅降低成人B-ALL患者的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率，從而有望實現(xiàn)既有效又安全的治療目標。

值得一提的是，在高廣勛教授看來，利用降低T細胞HPK1蛋白表達的技術(shù)開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，不僅具有治療血液癌癥的潛力，也有望在實體瘤領(lǐng)域取得進展。

當(dāng)前，CAR-T在實體瘤治療領(lǐng)域面臨諸多挑戰(zhàn)，包括實體瘤的異質(zhì)性、腫瘤進展過程中的腫瘤抗原丟失、CAR-T細胞向?qū)嶓w瘤浸潤、在使用CAR-T細胞后觸發(fā)腫瘤微環(huán)境中的CAR-T耗竭、代償性過繼抵抗機制的激活、以及免疫抑制因子和細胞的上調(diào)等等。因此，如何提高CAR-T細胞浸潤、預(yù)防T細胞耗竭并提高效應(yīng)T細胞功能，是當(dāng)前CAR-T治療實體瘤領(lǐng)域迫切需要解決的問題。

現(xiàn)有研究表明，降低HPK1表達可上調(diào)T細胞表面黏附因子LFA1的表達，從而促進T細胞在體內(nèi)的遷移和浸潤，而且降低HPK1表達還可減緩CAR-T細胞耗竭，從而提高效應(yīng)T細胞功能，這有望提高CAR-T細胞產(chǎn)品在實體瘤治療中的效果。

參考資料：

[1]因明生物HPK1靶點研發(fā)實現(xiàn)兩項新突破：細胞治療臨床數(shù)據(jù)在EHA CAR-T大會公布，小分子藥物獲批中國臨床. Retrieved Feb 14，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/xja0Xq1qANY1_yklBqFqrQ

[2]癌癥治療的有效解題思路|清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來課題組合作揭示HPK1可成為T細胞免疫療法的靶點.Retrieved Aug 29，2020,from http://www.ming-med.com/event/172.html

（原文有刪減）

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