2022年2月23日，Plexium公司宣布完成1.02億美元的融資，以開(kāi)發(fā)新一代靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）療法。此次獲得的資金將使Plexium能夠加速推進(jìn)其研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，包括一種選擇性降解IKZF2轉(zhuǎn)錄因子的分子膠，以及針對(duì)CDK2、SMARCA2和其它未公開(kāi)高價(jià)值靶標(biāo)的選擇性蛋白降解劑。此外，這筆資金還將用于推進(jìn)Plexium的TPD技術(shù)平臺(tái)。該平臺(tái)由專有的基于細(xì)胞的高通量篩選技術(shù)驅(qū)動(dòng)，用于發(fā)現(xiàn)多個(gè)治療領(lǐng)域的新療法，包括腫瘤學(xué)和其他疾病。

Plexium致力于開(kāi)發(fā)蛋白降解治療藥物來(lái)治療癌癥和其他嚴(yán)重疾病，目前專注開(kāi)發(fā)小分子單價(jià)降解劑。盡管科學(xué)家發(fā)現(xiàn)許多特定蛋白與人類(lèi)疾病密切相關(guān)，但其中的很多蛋白，很難找到可與之結(jié)合的小分子或抗體藥物，這些蛋白也被稱為“不可成藥”靶點(diǎn)。在細(xì)胞中，有一種被稱為E3連接酶的分子，可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白（泛素化）。被標(biāo)記的蛋白最終會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別和降解。蛋白降解劑正是基于這種機(jī)制開(kāi)發(fā)的一類(lèi)新型小分子藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)E3連接酶來(lái)選擇性降解致病蛋白。

迄今為止，多數(shù)靶向蛋白降解劑為二價(jià)分子，它們的一端與靶標(biāo)蛋白相結(jié)合，另一端與降解機(jī)制組分（例如E3連接酶）相結(jié)合。Plexium公司著重發(fā)展單價(jià)降解劑。Plexium的TPD平臺(tái)通過(guò)DNA編碼化合物庫(kù)表型篩選，能在疾病相關(guān)的細(xì)胞背景下，識(shí)別細(xì)胞活性降解劑候選藥物并進(jìn)行評(píng)估。作為一種獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)引擎，它旨在識(shí)別與E3連接酶結(jié)合的新型小分子。這種小分子可以與靶標(biāo)蛋白或E3連接酶單獨(dú)結(jié)合，導(dǎo)致蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，最終降解靶標(biāo)蛋白。此外，該平臺(tái)非常適合研究E3連接酶以及調(diào)節(jié)E3連接酶活性對(duì)細(xì)胞表型的影響，并可用于鑒定結(jié)合E3連接酶的新型小分子，針對(duì)特定的活性譜對(duì)小分子進(jìn)行優(yōu)化。

▲Plexium公司TPD平臺(tái)篩選過(guò)程（圖片來(lái)源：Plexium公司官網(wǎng)）

在本月，Plexium和安進(jìn)（Amgen）達(dá)成一項(xiàng)多年研究合作，針對(duì)歷史上具有挑戰(zhàn)性的藥物靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)新型分子膠療法。

參考資料：

[1] Plexium Announces $102m Financing to Advance Pipeline of Targeted Protein Degradation Therapies and Technology Platform. Retrieved February 23, 2022, from https://www.plexium.com/plexium-announces-102m-financing-to-advance-pipeline-of-targeted-protein-degradation-therapies-and-technology-platform/

（原文有刪減）

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