2001年，PROTAC首次被提出便引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，隨著Arvinas在研的ARV-110和ARV-471兩款PROTAC藥物取得積極臨床結(jié)果，資本市場(chǎng)反響熱烈，公司當(dāng)日股價(jià)隨即翻倍，其它同類企業(yè)的市值亦同步增長(zhǎng)。此后，Arvinas更是與輝瑞達(dá)成24億美元的授權(quán)合作，在資本與市場(chǎng)的雙重吸引下，PROTAC賽道徹底爆發(fā)。

近日，同樣布局PROTAC藥物研發(fā)的海創(chuàng)藥業(yè)科創(chuàng)板注冊(cè)成功，即將上市。

公開資料顯示，海創(chuàng)藥業(yè)成立于2013年，是一家以開發(fā)具有Best-in-class、First-in-class藥物為目標(biāo)的國(guó)際化創(chuàng)新藥企業(yè)。

目前，依托全球領(lǐng)先的氘代、PROTAC、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)及先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)，海創(chuàng)藥業(yè)開發(fā)了一系列具有廣闊市場(chǎng)潛力的重大新藥品種，涵蓋前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等重大疾病領(lǐng)域。

累計(jì)虧損7.88億，10款產(chǎn)品在研

據(jù)悉，前列腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，中國(guó)前列腺癌占男性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)第六，死亡人數(shù)第七。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球前列腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模將于2024年達(dá)到155億元。

此外，隨著國(guó)內(nèi)高尿酸血癥、痛風(fēng)患病人數(shù)持續(xù)增加，預(yù)計(jì)到2024年我國(guó)痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到33億元，然而目前國(guó)內(nèi)主流的降尿酸藥物存在一定的安全性問題。

招股書顯示，海創(chuàng)藥業(yè)通過(guò)自主研發(fā)與合作引進(jìn)，構(gòu)建了豐富的產(chǎn)品管線，共有10項(xiàng)在研產(chǎn)品，包含靶向雄激素受體(AR)的口服PROTAC藥物HP518、氘代恩扎盧胺HC-1119、URAT1抑制劑HP501、消化道腫瘤新藥HP558等，且多個(gè)創(chuàng)新藥物已處于臨床前、IND、臨床I期至III期等不同研發(fā)階段。

海創(chuàng)藥業(yè)產(chǎn)品管線

總的來(lái)說(shuō)，從產(chǎn)品管線布局上來(lái)看，海創(chuàng)藥業(yè)的兩款最知名新藥：治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的HC-1119和治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的HP501均具有廣闊的市場(chǎng)空間。

不過(guò)，海創(chuàng)藥業(yè)目前核心產(chǎn)品尚處于臨床階段，尚未取得生產(chǎn)批件，亦未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，公司目前仍處于虧損階段。

招股書顯示，2018年-2020年，海創(chuàng)藥業(yè)凈利潤(rùn)分別為-3866.6萬(wàn)元、-11162.41萬(wàn)元、-48985.04萬(wàn)元，2021年上半年凈利潤(rùn)為-14808.36萬(wàn)元。報(bào)告期內(nèi)，海創(chuàng)藥業(yè)累計(jì)虧損7.88億元。

截圖自招股書

2018年度、2019年度及2020年度，公司研發(fā)費(fèi)用分別為4,893.45萬(wàn)元、11,609.50萬(wàn)元及42,893.17萬(wàn)元（2020年相比2018年擴(kuò)增近10倍），這是導(dǎo)致其連年虧損的主要原因，而這也足以看出海創(chuàng)藥業(yè)對(duì)研發(fā)的高度重視。此外，海創(chuàng)藥業(yè)表示2021年至2024年期間，其預(yù)計(jì)每年將投入的臨床研發(fā)費(fèi)用金額分別為3.33億元、3.25億元、2.21億元及2.49億元。

因此，在可預(yù)見的將來(lái)，海創(chuàng)藥業(yè)仍要面臨巨額的虧損。

不過(guò)，海創(chuàng)藥業(yè)在資本市場(chǎng)上一直備受青睞，在IPO之前共完成了5輪融資，僅2020年6月至9月，其進(jìn)行四次增資擴(kuò)股，股東數(shù)量增至60位，包含無(wú)錫善宜、上海復(fù)星、天禧投資、寧波朗盛、廈門火炬、成都沛坤、嘉興力鼎、廈門海銀、廣發(fā)信德、海思科、泰格、海創(chuàng)同力、吉林敖東、深圳南嶺、廈門楹聯(lián)、深圳投控、蘇州國(guó)發(fā)等創(chuàng)投機(jī)構(gòu)及上市公司，且海思科及上海復(fù)興均為其排名前十的股東。

其實(shí)，在持續(xù)虧損且無(wú)產(chǎn)品的背景下，海創(chuàng)藥業(yè)能夠備受資本追捧，很大一部分得益于其所處賽道的市場(chǎng)價(jià)值。

PROTAC藥研掀熱潮，羅氏、賽諾菲、輝瑞等均已入局

眾所周知，傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)首先要找到影響疾病進(jìn)展的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，并通過(guò)高通量篩選找到針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的苗頭化合物。

令人遺憾的是，在自然界中可成藥的蛋白靶點(diǎn)僅10-15%。

研究表明，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一個(gè)雙功能小分子，“靶蛋白配體”和“E3泛素連接酶配體”通過(guò)連接臂連接在一起，形成一個(gè)三聯(lián)體化合物，從而在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的降解。PROTAC技術(shù)則利用雙功能小分子直接靶向降解目標(biāo)蛋白，使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”變?yōu)椤坝谐伤幮浴?，從而靶向不可成藥靶點(diǎn)及解決藥物耐藥性問題，重新定義小分子藥物。

公開資料顯示，PROTAC已成為繼PD-（L）1、CAR-T的下一潛力賽道，PROTAC技術(shù)更被《NATURE》譽(yù)為“下一個(gè)重磅炸彈療法”。

截至目前，全球尚無(wú)PROTAC藥物獲批上市，但共有19個(gè)PROTAC藥物處于臨床或申報(bào)臨床階段，3個(gè)處于I/II期臨床，13個(gè)處于I期臨床。

PROTAC技術(shù)的代表性公司包括Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，目前，羅氏、賽諾菲、渤健、輝瑞、BMS、GSK、阿斯利康等大型跨國(guó)藥業(yè)亦通過(guò)合作和自研的方式入局PROTAC。

于此同時(shí)，PROTAC在國(guó)內(nèi)已經(jīng)形成一種新趨勢(shì)，海創(chuàng)藥業(yè)、海思科、開拓藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、百濟(jì)神州、美志醫(yī)藥、康樸生物等已經(jīng)相繼布局。

PROTAC藥物的競(jìng)爭(zhēng)格局

單從適應(yīng)癥來(lái)看，PROTAC仍聚焦于前列腺癌、淋巴瘤等腫瘤領(lǐng)域，且競(jìng)爭(zhēng)激烈，雖已手握入場(chǎng)券，但對(duì)企業(yè)而言，真正的角逐也許才剛剛開始。然而對(duì)于新技術(shù)，一直都是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的，憑借著PROTAC的耐藥優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是前列腺癌還是淋巴瘤，任何一款新藥都將是顛覆性產(chǎn)品。

且從市場(chǎng)前景來(lái)看，BTK靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的BTK抑制劑已有超100億美元銷售額，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到200億美元。AR靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的前列腺癌藥物同樣具有112億美元的市場(chǎng)份額和近300億美元的預(yù)期市場(chǎng)，隨著BTK-PROTAC、AR-PROTAC產(chǎn)品的上市，?？扑?、百濟(jì)神州、海創(chuàng)藥業(yè)等亦有望在所屬領(lǐng)域占領(lǐng)更高的市場(chǎng)份額。

當(dāng)然，吸引資本的除了PROTAC，還有海創(chuàng)藥業(yè)的氘代技術(shù)。

氘代新藥成市場(chǎng)主流，橫跨神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤領(lǐng)域

氘代技術(shù)就是通過(guò)“氫-碳鍵改為氘-碳鍵”的方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)原研藥me-too或me-better的專利突破。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，氘代技術(shù)可降低藥物Cmax引起的毒副作用，增加生物利用度及系統(tǒng)暴露量，抑制毒副產(chǎn)物代謝、增加活性產(chǎn)物生成。

自2000年以來(lái)，氘代策略便被廣泛應(yīng)用于藥物的研究中，成為突破化合物專利和規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方式之一。

目前全球已有2款氘代藥物獲批上市，即TEVA的安泰坦（AUSTEDO），這是全球首款獲批上市的氘代藥物，且上市后迅速占據(jù)了超過(guò)70%的市場(chǎng)份額，成為亨廷頓舞蹈癥的主流用藥，TEVA財(cái)報(bào)顯示，2020年安泰坦全球銷量達(dá)6.38億美元（2019年為4.12億美元）；澤璟制藥的甲苯磺酸多納非尼，既是中國(guó)第一款上市銷售的氘代藥物，也是全球第一款氘代腫瘤藥（2021年6月上市，目前已納入醫(yī)保）。

由此可見，氘代藥物已顯示了較大的商業(yè)價(jià)值和巨大的商業(yè)前景。

目前，國(guó)外如輝瑞、諾華、阿斯利康、羅氏、禮來(lái)、BMS等跨國(guó)藥企及國(guó)內(nèi)澤璟制藥、海創(chuàng)藥業(yè)、正大天晴等本土藥企均在加速布局氘代藥物的研發(fā)。

澤璟制藥是中國(guó)較早布局氘代藥物的藥企之一，亦是手握全球首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗癌氘代新藥多納非尼的本土創(chuàng)新企業(yè)，海創(chuàng)藥業(yè)自研的HC-1119（恩扎盧胺氘代產(chǎn)品）多項(xiàng)適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床III期階段，預(yù)計(jì)2022年提交NDA。

氘代新藥進(jìn)入臨床后期產(chǎn)品

從目前已獲批的藥物及進(jìn)入臨床后期的產(chǎn)品來(lái)看，氘代技術(shù)具有應(yīng)用于腫瘤、精神系統(tǒng)性疾病、自身免疫系統(tǒng)等重大疾病領(lǐng)域的潛力，雖已有眾多跨國(guó)藥企入局，但各家細(xì)分賽道間存在一定的差異，作為進(jìn)展較快且唯一布局前列腺癌氘代新藥研發(fā)的海創(chuàng)藥業(yè)亦有機(jī)會(huì)殺出重圍。

值得一提的是，恩扎盧胺由安斯泰來(lái)和輝瑞共同開發(fā)，是目前在全球范圍內(nèi)被廣泛用于治療前列腺癌的藥物，將于2026年面臨專利懸崖。國(guó)內(nèi)已有豪森制藥的恩扎盧胺膠囊按照仿制藥申報(bào)上市，恒瑞醫(yī)藥的恩扎盧胺me-too類藥物SHR3680也已進(jìn)入III期臨床。此外，科倫藥業(yè)等6家企業(yè)的恩扎盧胺仿制藥也正處于臨床試驗(yàn)的不同階段。

因此，除了原研藥，海創(chuàng)藥業(yè)還需面臨仿制藥的市場(chǎng)沖擊。

不過(guò)，從臨床及臨床前結(jié)果分析來(lái)看，HC-1119具有有效性高、安全性好、病人依從性更好的潛力，且HC-1119具有更長(zhǎng)的化合物專利有效期（到2032年）。

鑒于國(guó)內(nèi)治療前列腺癌藥物阿比特龍、恩扎盧胺價(jià)格昂貴及患者人數(shù)眾多的現(xiàn)狀，HC-1119有望成為前列腺癌治療的Best-in-class創(chuàng)新產(chǎn)品，可在一定程度上完成進(jìn)口藥物的替代，滿足該領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)需求。

小結(jié)

氘代和PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)，為小分子新藥開發(fā)打開了一個(gè)廣闊的新世界，更催生出澤璟制藥、海創(chuàng)藥業(yè)等上市企業(yè)。但當(dāng)下對(duì)于海創(chuàng)藥業(yè)而言，由于尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，公司對(duì)資金的需求始終存在，加之面對(duì)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、技術(shù)升級(jí)迭代的挑戰(zhàn)，其后續(xù)仍需面臨不小的考驗(yàn)。

再者，隨著產(chǎn)品進(jìn)度的不斷推進(jìn)，海創(chuàng)藥業(yè)的HC-1119能否成為繼多納非尼后下一個(gè)氘代重磅新藥，還需市場(chǎng)的檢閱。

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