在偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，大家比較熟知，研究最充分、商業(yè)化最成功的應(yīng)該是抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates, ADCs），ADC的概念是基于利用單克隆抗體對(duì)選定的腫瘤細(xì)胞表面抗原的高特異性，并通過附著高效細(xì)胞毒素劑以增強(qiáng)抗體的細(xì)胞殺傷力。通常而言，將每個(gè)抗體分子上連接多個(gè)高效細(xì)胞毒性化合物分子，以增強(qiáng)其活性，同時(shí)保留抗體的良好藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)性質(zhì)。

ADC藥物主要由三部分組成：抗體（具有靶向定位的作用），Linker（將抗體和活性藥物鏈接），載荷（活性藥物殺傷腫瘤細(xì)胞），該療法的關(guān)鍵是抗體、Linker和載荷的協(xié)同作用。

核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）與ADC藥物相似，也是利用抗體或者小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細(xì)胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶點(diǎn)，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低全身暴露對(duì)其它組織造成的損傷。

與ADC藥物不同之處是RDC荷載是放射性核素，即可用于診斷也能實(shí)現(xiàn)治療功能。除此之外，RDC在組成上與ADC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團(tuán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)前RDC藥物常用的配體包括小分子（如PSMA-617）、抗體等，放射性同位素包括作為示蹤劑的⁶⁸Ga、⁶⁴Cu，以及用于治療的¹⁷⁷Lu，²¹³Bi等。

圖1 RDC藥物結(jié)構(gòu)

2022年3月24日，諾華宣布其研發(fā)的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，以前稱為¹⁷⁷Lu-PSMA-617）獲FDA批準(zhǔn)上市，除此之外還向歐洲藥品管理局和其他衛(wèi)生當(dāng)局提交了Pluvicto 的上市許可。

Pluvicto適用于治療已經(jīng)接受過其他抗癌治療（雄激素）的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，這些患者已接受雄激素受體（AR）通路抑制和紫杉類化療。其中前列腺癌僅在2020年全球就有超過140萬例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112個(gè)國家中最常被診斷出的癌癥，具有巨大的未滿足的臨床需求。

2018年諾華以21億美元收購Endocyte公司，并獲得該公司研發(fā)的¹⁷⁷Lu-PSMA-617產(chǎn)品。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一種放射性配體治療劑，其中的活性分子是放射性核素¹⁷⁷Lu，其與表達(dá)PSMA的細(xì)胞結(jié)合后，¹⁷⁷Lu發(fā)射的輻射傳遞到表達(dá)PSMA的細(xì)胞以及周圍細(xì)胞，并誘導(dǎo)DNA損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

圖2 Pluvicto的化學(xué)結(jié)構(gòu)（1216.06g/mol）

除Pluvicto外，F(xiàn)DA還同時(shí)批準(zhǔn)了Locametz，這是一種用于制備Ga 68 gozetotide 注射液的試劑盒。放射性標(biāo)記后，該顯像劑可用于通過正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 掃描識(shí)別成年mCRPC患者 PSMA陽性病變。Ga 68標(biāo)記的Locametz可以識(shí)別表達(dá)PSMA生物標(biāo)志物的腫瘤病變，并定位腫瘤可能在體內(nèi)擴(kuò)散的位置（例如，在軟組織、淋巴結(jié)或骨骼中），從而識(shí)別適合使用Pluvicto靶向治療的患者。

>>>>

Pluvicto優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)

Pluvicto的獲批是基于臨床3期試驗(yàn)VISION的積極結(jié)果，這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，受試者按照2:1的比例分別接受Pluvicto+最佳標(biāo)準(zhǔn)治療（BSoC）（n=551）或僅BSoC（n=280），評(píng)估兩種療法治療轉(zhuǎn)移性PSMA陽性mCRPC的療效。入組的患者均接受過促性腺激素釋放激素類似物或雙側(cè)睪丸切除手術(shù)治療，并且接受至少一種AR通路抑制劑以及1-2種基于紫杉烷類的化療。

圖3 基于影像學(xué)的無進(jìn)展生存期和總體生存期（主要終點(diǎn)圖A和B）,首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件或死亡的時(shí)間（次要終點(diǎn)圖C）

試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Pluvicto+BSoC治療組總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（rPFS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，中位OS為15.3個(gè)月，對(duì)照組為11.3個(gè)月（圖B）。Pluvicto+BSoC治療組中位rPFS為8.7個(gè)月，對(duì)照組3.4個(gè)月(圖A)。在基線可評(píng)估疾病的患者中，Pluvicto+BSoC組的客觀緩解率（ORR）為30%，對(duì)照組為2%。在Pluvicto+BSoC治療組中第一次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件或死亡的中位時(shí)間為11.5個(gè)月，而對(duì)照組為6.8個(gè)月（圖C）。

在安全性方面：在接受Pluvicto的患者中最常見的不良反應(yīng)（≥20%）是疲勞、口干、惡心、貧血、食欲下降和便秘?！?0%的患者中，從基線開始惡化的最常見實(shí)驗(yàn)室異常是淋巴細(xì)胞減少，血紅蛋白減少、白細(xì)胞減少，血小板減少，鈣減少和鈉減少。Pluvicto治療可能導(dǎo)致輻射暴漏、骨髓抑制和腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

>>>>

獲批的RDC藥物

表1 部分獲批的RDC藥物

當(dāng)前已經(jīng)有多款用于治療或者診斷的RDC藥物獲批，靶點(diǎn)主要集中在PSMA、SSTR等，用于治療前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。Lutathera（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）上市后銷售額迅速增長，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額達(dá)到4.41億美元，同比增長167%。受到新型冠狀病毒肺炎影響，2020年Lutathera全年實(shí)現(xiàn)凈銷售額4.45億美元，同比增長1%，與上一年基本持平，2021年的銷售額維持在4.75億美元，但是Lutathera作為第一款治療用途的RDC藥物，在營收能力上開了個(gè)好頭，也為后續(xù)RDC產(chǎn)品的臨床應(yīng)用鋪平了道路。

>>>>

RDC藥物國內(nèi)外布局

除了諾華之外，其他公司也在積極布局RDC賽道，多款靶向PSMA的放射性療法處于研發(fā)階段的POINT Biopharma公司研發(fā)的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當(dāng)前處于3期臨床試驗(yàn)階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同。此前的臨床試驗(yàn)表明該藥物對(duì)正常組織的輻射劑量處于安全范圍內(nèi)，對(duì)紅髓的輻射低有望用于聯(lián)合治療。

圖4 PNT2002的臨床進(jìn)展

國內(nèi)遠(yuǎn)大醫(yī)藥是RDC藥物的龍頭公司，遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)Telix研發(fā)的多款RDC藥物，包括用于診斷的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治療的TLX591、TLX250、TLX101在大中華區(qū)（包括香港、澳門、臺(tái)灣）的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx于近期在美國和澳洲獲批上市，在巴西獲得特別授權(quán)，準(zhǔn)許正式獲批前銷售；

用于診斷透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準(zhǔn)突破性療法并于澳洲完成I期臨床研究首例患者給藥；

用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質(zhì)認(rèn)定；

用于治療前列腺癌的TLX591已于澳洲獲批開展III期臨床研究。

多款RDC藥物在中國的注冊工作也在積極的推進(jìn)中，其中TLX591-CDx預(yù)計(jì)將于 2022 年第一季度向國家藥品監(jiān)督管理局遞交臨床研究申請(IND)。

2021年12月27日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布與德國ITM Isotope Technologies Munich SE公司達(dá)成產(chǎn)品戰(zhàn)略合作，支付不超過5.2億歐元的授權(quán)簽約費(fèi)及里程碑款項(xiàng)以獲得ITM公司開發(fā)的用于診斷胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的 TOCscan?（68Ga-Edotreotide），用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在內(nèi)的3款RDC產(chǎn)品在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門、臺(tái)灣）的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，進(jìn)一步擴(kuò)充了公司的RDC產(chǎn)品管線。

圖5 遠(yuǎn)大醫(yī)藥RDC藥物布局以及研發(fā)進(jìn)度

總之：前列腺癌僅在2020年全球就有超過140萬例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112個(gè)國家中最常被診斷出的癌癥，具有巨大的未滿足的臨床需求。優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)和巨大未滿足的臨床需求驅(qū)動(dòng)下，Pluvicto會(huì)有巨大的市場潛力。去年6月4日國家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合國家藥品監(jiān)督管理局等8部門正式發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，核醫(yī)藥行業(yè)將迎來長期利好， RDC藥物在當(dāng)前國內(nèi)具有稀缺性，在臨床需求、稀缺性和政策驅(qū)動(dòng)這些因素影響下，未來RDC藥物有機(jī)會(huì)成為熱點(diǎn)賽道。

參考資料：

Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

華創(chuàng)證券，創(chuàng)新藥周報(bào)

*聲明：本文由入駐新浪醫(yī)藥新聞作者撰寫，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表新浪醫(yī)藥新聞立場。

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！