文章來源：醫(yī)藥魔方Med

作者：樹葉

雌激素受體 (ER) 是一種配體誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，通過與在其調(diào)控區(qū)域中特定DNA序列結(jié)合來調(diào)節(jié)雌激素反應(yīng)基因的表達(dá)，介導(dǎo)雌激素的生物學(xué)效應(yīng)。ER是核受體家族的成員，包括核ERα和ERβ兩個(gè)成員，ER存在于雌激素依賴性靶組織的膜周膜、線粒體和細(xì)胞核中，在不同細(xì)胞內(nèi)定位導(dǎo)致E2信號(hào)級(jí)聯(lián)的動(dòng)態(tài)整合和微調(diào)，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和死亡。

Pharmacology & Therapeutics 186 (2018) 1–24

眾所周知，雌激素和雌激素受體 (ER) 是乳腺腫瘤發(fā)生和乳腺癌進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。抑制雌激素產(chǎn)生的藥物，如芳香酶抑制劑，以及直接阻斷 ER 活性的藥物，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM) 和選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)，通常用于治療 ER 陽性乳腺癌。SERM 與 ER 結(jié)合，可通過調(diào)節(jié)受體構(gòu)象并調(diào)節(jié)共激活因子或共抑制因子向受體募集來充當(dāng)受體拮抗劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑。相反，SERDs 通過與 ER 結(jié)合并降解 ER 發(fā)揮作用，從而提供了另一種可以靶向雌激素依賴性乳腺癌的機(jī)制。

氟維司群（Fulvestrant）是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療 ER 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的SERD。氟維司群需要注射給藥，當(dāng)與口服藥物聯(lián)合使用時(shí)確實(shí)增加了給藥上的不便。而且，氟維司群生物利用度限制和代謝不穩(wěn)定性也引發(fā)了口服SERD的研究。艾拉司群(elacestrant,RAD1901)是首個(gè)顯示mPFS獲益優(yōu)于氟維司群的口服SERD，但未成熟的中期OS數(shù)據(jù)相較于氟維司群并沒有優(yōu)勢(shì)（p=0.08）。近期，賽諾菲的amcenestrant(SAR439859)在臨床Ⅲ期研究中錯(cuò)失主要終點(diǎn)，也是令人惋惜。

制藥巨頭爭(zhēng)奪頭牌

目前有6款SERD口服藥物處于臨床Ⅲ期研究，除了已經(jīng)公布進(jìn)展的艾拉司群和amcenestrant，還有阿斯利康的camizestrant（AZD9833）、羅氏的giredestrant（GDC-9545）、禮來的imlunestrant（LY3484356）以及國(guó)內(nèi)企業(yè)益方生物的D-0502。

不難看出，上述藥物分子在結(jié)構(gòu)存在一定差異。不過，除艾拉司群（RAD1901）之外，4家巨頭公司開發(fā)的SERD也有相似之處，比如都含有氟取代的環(huán)胺烷基。SAR439859的臨床前研究指出，含有氟丙基-吡咯烷基側(cè)鏈簇的SERD分子更接近氟維司群，該側(cè)鏈在 SERD 介導(dǎo)的 ERa 拮抗和降解中起到重要作用。

盡管如此，4家巨頭公司的SERD產(chǎn)品在臨床前數(shù)據(jù)上仍存在差異。SAR439859的臨床前數(shù)據(jù)表現(xiàn)了與氟維司群相似的體外特性，特別是針對(duì)ERα降解（Dmax）和細(xì)胞系的最大生長(zhǎng)抑制 (Emax)。

參考文獻(xiàn)2

在具備氟維司群高降解效率 (98%)和活性之外，SAR439859（43d）在代謝穩(wěn)定上也有不錯(cuò)的改進(jìn)，具有顯著的代謝穩(wěn)定性。

參考文獻(xiàn)2

LY3484356同樣在體外顯示了優(yōu)異的臨床前數(shù)據(jù)，對(duì)野生型 ERα 和 Y537S 突變型 ERα 蛋白的 Ki 值分別為 0.64 nM 和 2.8 nM，對(duì)細(xì)胞中野生型 ERα 和 Y537N 突變型 ERα 蛋白的強(qiáng)效降解IC50 值分別為 3.0 nM 和 9.6 nM。

參考文獻(xiàn)3

體內(nèi)試驗(yàn)中，LY3484356與氟維司群在野生型和突變模型中顯示相似或更優(yōu)的臨床活性。另外，AZD9833同樣也在體外顯示了與氟維司群相似的ERα降解能力。

參考文獻(xiàn)4

臨床前數(shù)據(jù)各家公司披露程度不同，無法將臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)行直接對(duì)比分析，但總的來說與氟維司群都體現(xiàn)了相似或更好的體外數(shù)據(jù)，在動(dòng)物模型中也進(jìn)行了初步確認(rèn)。不過，GDC-9545被認(rèn)為是潛在的best-in-class口服SERD，但其依據(jù)恐怕也是臨床前活性，尤其在SAR439859未達(dá)到臨床主要終點(diǎn)之后，GDC-9545（35）的數(shù)據(jù)更加令人期待。

參考文獻(xiàn)4

GDC-9545臨床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟維司群、AZD9833、SAR439859和艾拉司群（RAD1901）。

參考文獻(xiàn)5

當(dāng)然，受限于藥物特征、臨床設(shè)計(jì)、患者基線等諸多因素，藥物的臨床前數(shù)據(jù)是否能夠完全轉(zhuǎn)化為臨床獲益也存在不確定性。

臨床數(shù)據(jù)喜憂參半

1. SAR439859

3月14日，賽諾菲公布AMERA-3研究未達(dá)到改善無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。AMERA-3是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性Ⅱ期臨床研究，amcenestrant（SAR439859）以400mg QD方案給藥，旨在評(píng)估作為單一療法在ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性，并與醫(yī)生選擇的單藥內(nèi)分泌治療（氟維司群、阿那曲唑/來曲唑/依西美坦、他莫昔芬）進(jìn)行比較。

來源：賽諾菲

AMERA-3的研究失敗并不影響AMERA-5和AMERA-6研究的繼續(xù)進(jìn)行，盡管AMERA-3詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未公布，但早期公布的安全性數(shù)據(jù)顯示，SAR439859在單用和聯(lián)合治療中具有較好的安全性潛力。

來源：賽諾菲

2. 艾拉司群

相對(duì)于SAR439859，艾拉司群（RAD1901）在2021年12月的SABCS會(huì)議上，公布了首個(gè)口服SERD領(lǐng)域陽性數(shù)據(jù)。EMERALD研究結(jié)果顯示，在所有人群中，艾拉司群相較標(biāo)準(zhǔn)療法（氟維司群、阿那曲唑/來曲唑或依西美坦）降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)30%，而在ESR1突變?nèi)巳褐?，這一數(shù)字提高到了50%。

EMERALD使艾拉司群成為第一個(gè)在關(guān)鍵試驗(yàn)中戰(zhàn)勝氟維司群的口服SERD，Menarini預(yù)計(jì)將在2022年向FDA和EU遞交監(jiān)管申請(qǐng)。然而，掰開來看艾拉司群的數(shù)據(jù)似乎也并不是那么樂觀。

在全人群的數(shù)據(jù)分析中，艾拉司群的HR和p值都十分優(yōu)異，但具體數(shù)值而言，盡管艾拉司群mPFS率優(yōu)勢(shì)明顯，但僅將全人群mPFS延長(zhǎng)了0.9個(gè)月。OS數(shù)據(jù)尚未成熟，在總?cè)巳褐幸餐瑯语@示與mPFS相似的特征。目前而言，艾拉司群在降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)（HR）上表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但p值并不顯著，而且兩組死亡事件也較為接近。

來源：SABCS 2021

來源：SABCS 2021

不過，對(duì)于會(huì)導(dǎo)致芳香化酶抑制治療抗性的ESR1突變，氟維司群和艾拉司群都顯示了優(yōu)于其他內(nèi)分泌的療效數(shù)據(jù)。在ESR1突變?nèi)巳褐?，艾拉司群將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%，mPFS延長(zhǎng)了近2個(gè)月，12個(gè)月PFS率為26.8% vs 8.2%。在ESR1突變患者的OS數(shù)據(jù)中，更加明顯。

來源：SABCS 2021

然而，從安全性考慮，艾拉司群似乎發(fā)生了更多的3級(jí)及以上不良事件。EMERALD研究中，艾拉司群同樣采取400mg QD的給藥方案，但相較于氟維司群安全性事件并沒有優(yōu)勢(shì)。不難看出，包括惡心、嘔吐、食欲下降、消化不良等任何等級(jí)的消化道不良事件中，氟維司群發(fā)生率普遍更低；3/4級(jí)事件中，氟維司群同樣顯示優(yōu)勢(shì)，特別是在肝功能性指標(biāo)上（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），艾拉司群治療的發(fā)生率高于氟維司群和芳香酶抑制劑。

來源：SABCS 2021

口服SERD：魚和熊掌能否兼得？

魚，我所欲也；熊掌，亦我所欲。療效和安全性就如同魚和熊掌，我們都希望兩者兼得，可現(xiàn)實(shí)中往往是兩者的平衡。正如臨床上，治療方案也多是各因素的平衡選擇。

1. GDC-9545

SAR439859之后，羅氏的giredestrant（GDC-9545）將成為第3個(gè)公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)的口服SERD藥物，能否實(shí)現(xiàn)魚和熊掌的兼得自然也是令人期待。

來源：Evaluate pharma

畢竟，就臨床前的數(shù)據(jù)而言，GDC-9545具有一定的優(yōu)勢(shì)。在目前已經(jīng)公布的幾項(xiàng)GDC-9545臨床研究中（包括聯(lián)合治療），都是采用了30mg QD給藥方案，也是這幾款藥物中最低的給藥劑量（Serana-2最低劑量組為75mg; Ember-3為400 mg），或許在一定程度上更加能夠保障安全性。

來源：羅氏

而且，在一項(xiàng)涵蓋10mg、30mg、50mg和250m四種給藥方案的臨床Ⅰ期計(jì)量拓展研究中，29例患者中未觀察到DLT，僅1例出現(xiàn)3級(jí)不良事件且與治療藥物無關(guān)，4例患者經(jīng)歷了短暫的劑量中斷，沒有患者因安全性事件導(dǎo)致劑量降低或治療終止，也進(jìn)一步證明了GDC-9545的安全性潛質(zhì)。

來源：羅氏

2. LY3484356

LY3484356的PR2D為400mg QD，也是一款具備潛在安全性優(yōu)勢(shì)的口服SERD。

在一項(xiàng)代號(hào)為EMBER的臨床研究中，65例患者在接受LY3484356的不同劑量后，未觀察到 DLT，也未達(dá)到最大耐受劑量。3級(jí)及以上不良事件發(fā)生比例約為9%，僅1例患者因不良事件調(diào)整劑量。

來源：禮來

不難看出，幾款口服SERD藥物都具備了初步的安全性優(yōu)勢(shì)。GDC-9545在所有藥物中臨床給藥劑量最低，也增添了即將在2022年中披露的數(shù)據(jù)看點(diǎn)。此外，4家制藥巨頭除了在2L的臨床研究外，都已經(jīng)開始一線聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療探索。

結(jié)語

療效和安全性是單獨(dú)評(píng)價(jià)一款藥物時(shí)需要考慮的先決條件，然而臨床中卻不是唯一因素。站在氟維司群基礎(chǔ)上發(fā)展而來的口服SERD，勢(shì)在努力解決氟維司群的臨床問題，如給藥便捷性。

在臨床治療時(shí)，也要考慮藥物的可負(fù)擔(dān)性和臨床獲益比。氟維司群每月注射給藥一次（250mg/500mg）完全可以接受，而且2家仿制藥也已經(jīng)通過一致性評(píng)價(jià)，后續(xù)也存在納入集采的可能。相對(duì)于每日口服一次的創(chuàng)新藥而言，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)性可能更好。

其次，目前SERD并沒有在廣泛的人群中證明突出的臨床優(yōu)勢(shì)，對(duì)于ESR1突變的臨床獲益更大比例上是滿足內(nèi)分泌（輔助）治療之后的患者群體。因此，SERD能否實(shí)現(xiàn)“魚熊”兼得，在更好的給藥便捷性上兼具療效和安全性優(yōu)勢(shì)，自然成為最值得關(guān)注的熱點(diǎn)。

參考資料：

1. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7812；Future Oncol. (2019) 15(28), 3209–3218

2. Mol Cancer Ther; 20(2) February 2021：250；J. Med. Chem. 2020, 63, 512?528

3. AACR 2021，#1236；

4. AACR20 ；Discovery of AZD9833, a Potent and Orally Bioavailable Selective

Estrogen Receptor Degrader and Antagonist，J Med Chem. 2020 Dec 10;63(23):14530-14559

5. Journal of Medicinal Chemistry，2021, 64（16）：11837-11840

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