文丨泠然

炎癥疾病，一直是僅次于癌癥的第二大治療領域，是生物醫(yī)藥領域最富的一個富礦。在這座富礦里，誕生了多款重磅炸彈藥，例如蟬聯(lián)多年“藥王”的阿達木單抗。

但炎癥疾病是一大類疾病，且機制十分復雜，目前仍蘊含著無數(shù)的未滿足的臨床需求，下一個“神藥”是什么？

沖擊130億歐元目標

Dupixent再獲批重磅適應癥

近日，賽諾菲/再生元重磅抗炎藥Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）喜訊接連。

5月21日，Dupixent斬獲第四個適應癥，F(xiàn)DA批準Dupixent用于治療12周歲以上、體重40公斤以上的嗜酸性食管炎（EoE）。自此，Dupixent成為FDA批準的唯一一個治療EoE的藥物。Dupixent既往獲批的適應癥有：中重度特異性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴息肉（CRSwNP）。

5月31日，美國FDA又受理了Dupixent的補充生物制品許可申請（sBLA）并授予優(yōu)先審評資格，用于治療成人結節(jié)性癢疹。PDUFA日期是2022年9月30日。如果獲批，Dupixent將是美國首款也是唯一一款專門用于治療結節(jié)性癢疹的藥物。

2022年4月在美國皮膚病學會（AAD）年會上公布的PRIME2 III期試驗結果顯示，與安慰劑相比，Dupixent可顯著改善結節(jié)性癢疹的瘙癢和皮損癥狀。

此外，Dupixent進行中的臨床試驗適應癥還包括手部濕疹、瘢痕疙瘩、過敏性角膜炎等，可謂全方位涵蓋2型炎癥反應相關疾病。

EoE是由2型炎癥反應介導的慢性炎性疾病，會導致患者食管變窄、進食疼痛，嚴重時，患者無法獲得充足的熱量和營養(yǎng)攝入，導致生活質(zhì)量變差、出現(xiàn)抑郁等精神疾病風險。

結節(jié)性癢疹患者臨床表現(xiàn)為持續(xù)的劇烈瘙癢，并伴有肥厚性皮損（即結節(jié)），遍布身體大部分皮膚。嚴重者表現(xiàn)為皮膚灼燒感、刺痛感和麻刺感。

作為賽諾菲目前最為倚重的產(chǎn)品，Dupixent在2型炎癥性疾病如皮膚科、變態(tài)反應、呼吸科科室，該產(chǎn)品在品牌新藥處方量（NBRx）上遙遙領先。據(jù)賽諾菲預測，Dupixent的最高銷售將達130億歐元以上。

2型炎癥疾病逐年攀升

IL-4R靶點應用前景廣闊

特異性皮炎（Atopic dermatitis,AD）是一種常見的慢性、復發(fā)性、炎性、系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)以劇烈瘙癢和多形性皮癥為主。對于中重度AD患者來說，疾病影響日常生活及患者精神狀態(tài)，嚴重者伴發(fā)睡眠障礙和抑郁等精神疾病。國外相關的研究顯示，AD在成人患者中的發(fā)病率約為2%-10%，在兒童患者中高達15%-30%。

根據(jù)賽諾菲中國聯(lián)合多家國內(nèi)健康媒體的中國首個五地青少年皮膚健康調(diào)研顯示，在北京、廣州、杭州、成都、西安地區(qū)8551名12~17歲青少年中，有47.65%的青少年曾受皮膚相關疾病困擾，24.15%的青少年經(jīng)濕疹、過敏反復發(fā)作后確診了特應性皮炎，并且確診患者中一半以上合并過敏性鼻炎。

根據(jù)1998年和2014年的流行病調(diào)查結果顯示，我國特性應皮炎的患病率從0.69%增加至12.94%。結合我國巨大的人口基數(shù)，AD治療的臨床需求十分巨大。

近年來，隨著環(huán)境的變化，青少年2型炎癥反應相關性疾病發(fā)病率逐年上升。既往對于特應性皮炎、結節(jié)性癢疹、過敏性鼻炎等的治療以類固醇激素為主。對于嚴重的特異性炎癥青少年患者，過往的臨床治療手段十分有限，類固醇激素的治療效果容易反復且對生長發(fā)育影響較為嚴重。

研究顯示IL-4和IL-13是誘導和維持2型炎癥反應的關鍵細胞因子。其中IL-4是分化因子，誘導Th2細胞產(chǎn)生，同時也是B細胞的生長因子，激活嗜酸性粒細胞。IL-13具有相似的作用。由Th2介導的2型炎癥參與包括與皮膚黏膜相關的屏障免疫，該免疫反應的過度激活是造成AD等相關疾病的原因。

針對相關致病靶點研發(fā)藥物是腫瘤藥物研發(fā)的基礎理念。Dupixent是將這一研發(fā)理念移植到皮膚病領域的先行者。Dupixent（Dupilumab，度普利尤單抗）是由賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的全人源化IgG單克隆抗體。該單抗針對的靶點為IL-4Rα上同時結合IL-4以及IL-13的亞基，因此能同時阻斷IL-4以及IL-13的信號傳導。

2017年7月，美國FDA批準Dupixent用于治療成人重度至重度特應性皮炎。2020年6月在國內(nèi)首次批準用于治療成人特異性皮炎，商品名為達必妥，目前已進入國內(nèi)醫(yī)保目錄。2022年2月，度普利尤單抗注射液獲得NMPA批準，拓展用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6歲及以上兒童和成人中重度特應性皮炎。

自上市后，Dupixent適應癥范圍不斷拓寬，銷售額逐年飆升，賽諾菲年報/季報顯示，Dupixent 2018年銷售收入達7.88億歐元；2019年達20.74歐元（約合22.49億美元），同比增長152%。2020年全球銷量為35.34億歐元。2021年全球銷售額達52.49億歐元；同比增長48.53%。預計未來銷售峰值可突破100億歐元。

2017-2021年Dupixent銷售收入情況

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

國內(nèi)多家藥企布局IL-4R靶點新藥

IL-4R是治療2型炎癥相關疾病的重要靶點。據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，隨著IL-4R靶向藥物滲透率的提高，預計2024年IL-4R抗體藥物的全球市場銷售額將達約122億美元，中國市場將達約6.07億美元。

Dupixent 是IL-4R單抗中的佼佼者，它的成功使得不少企業(yè)爭相追逐IL-4R靶點。

目前國內(nèi)布局IL-4R單抗的生物制藥企業(yè)有康諾亞（CM-310）、康乃德（CBP-201）、麥濟生物（MG-K10）、康方生物（AK120）、荃信生物（QX-005-N）、三生國?。?11）等。

全球在研IL-4R靶點新藥

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

期待未來國產(chǎn)IL-4R單抗的陸續(xù)上市，能造福更多飽受2型炎癥相關疾病困擾的青少年患者。

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