作者丨貝殼研究院

2022年4月，諾華旗下治療脊髓性肌萎縮（SMA）的基因治療藥物Zolgensma在中國啟動臨床試驗(yàn)。Zolgensma的目前定價(jià)為212.5萬美元，被喻為制藥史上單價(jià)最貴的藥物，此前Zolgensma已經(jīng)在全球近40個國家和地區(qū)獲批。

與此同時(shí)，國內(nèi)基因療法勢如破竹。2022年1月18日，紐福斯治療ND1突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變LION的基因療法在美獲批臨床；2022年1月26日朗信生物AAV2-RPE65基因治療制劑治療先天性黑蒙癥（LCA）臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。

基因療法憑借一次治愈的優(yōu)勢打通國際市場，現(xiàn)如今，國內(nèi)也即將迎來基因療法新時(shí)代。

一直以來，貝殼社深耕醫(yī)療大健康領(lǐng)域，為助力醫(yī)健人更系統(tǒng)地洞察行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，現(xiàn)貝殼研究院推出《貝研報(bào)》專欄并從CGT--基因療法開篇進(jìn)行研究，報(bào)告內(nèi)容主要包含行業(yè)發(fā)展、原理、技術(shù)、上市產(chǎn)品及在研管線、市場、政策等，后續(xù)還將陸續(xù)推出醫(yī)藥、醫(yī)療器械各細(xì)分賽道行業(yè)研究報(bào)告。

基因療法簡介

基因療法是指通過操作遺傳物質(zhì)來干預(yù)疾病的發(fā)生、發(fā)展或進(jìn)程，基因治療有望從根本上治愈一些現(xiàn)有的常規(guī)療法不能解決的疾病。

現(xiàn)階段，基因治療產(chǎn)品正被研究用于治療包括癌癥、遺傳病和傳染病在內(nèi)的疾病，分為體內(nèi)與體外兩種途徑?；蛑委熆舍槍Χ喾N臨床適應(yīng)癥和組織靶標(biāo)，包括神經(jīng)肌肉疾病，遺傳性失明和癌癥等，同時(shí)基因治療可為開發(fā)其他疾病的治療方法奠定基礎(chǔ)。

來源：沙利文

作用原理

基因療法是把目的基因分離出來，轉(zhuǎn)染到體內(nèi)的某種細(xì)胞，連接到有關(guān)的載體，使之穩(wěn)定表達(dá)的過程。目的基因的轉(zhuǎn)移分體外和體內(nèi)兩條途徑，體外途徑是將體內(nèi)的某種體細(xì)胞（如白細(xì)胞）分離出來在體外培養(yǎng)條件下將目的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)去，然后再將這種帶有外源性基因的細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，達(dá)到基因治療的目的。

體內(nèi)途徑是將目的基因與載體結(jié)合，然后輸入體內(nèi)，通過載體的作用，將目的基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)達(dá)到基因治療的目的。

體外途徑的優(yōu)點(diǎn)是目的基因往往可以整合到靶細(xì)胞的染色體上能長期穩(wěn)定表達(dá)，并隨細(xì)胞分裂而傳遞給子代細(xì)胞。體內(nèi)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)的目的基因可高效表達(dá)，但表達(dá)時(shí)間較短。

將目的基因?qū)肴思?xì)胞的方法，具體包含以下幾種：

#1直接注射法

將目的基因直接注射到體內(nèi)的某些部位(如肌肉)，鄰近細(xì)胞攝入DNA并表達(dá)。該方法操作簡單，但效率低。

#2磷酸鈣沉淀法

將氯化鈣、DNA和磷酸鹽緩沖液混合，即有磷酸鈣微沉淀形成體外培養(yǎng)的細(xì)胞可將沉淀吞入細(xì)胞內(nèi)，從而將目的基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)。該方法優(yōu)點(diǎn)在于簡單和通用性，但轉(zhuǎn)化效率通常很低。

#3顯微注射法

在顯微鏡下，直接將DNA由細(xì)胞玻璃針注入細(xì)胞核內(nèi)，可避免DNA的降解，但要求有熟練的操作技巧。

#4脂質(zhì)體介導(dǎo)法

將目的基因包裹到脂質(zhì)體內(nèi)，通過靜脈注入體內(nèi)，脂質(zhì)體與細(xì)胞膜融合而使目的基因進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移能在活體內(nèi)應(yīng)用，較為簡單，轉(zhuǎn)移效率較低，轉(zhuǎn)移的目的基因不與染色體整合，只能短時(shí)間表達(dá)。

#5受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移

將含有目的基因的重組質(zhì)粒DNA共價(jià)連接到能與某種細(xì)胞受體結(jié)合的配體上，再將這種復(fù)合物注入體內(nèi)，配體與細(xì)胞受體特異性結(jié)合，發(fā)生正常的入胞作用，目的基因從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。該方式轉(zhuǎn)入的目的基因不與染色體整合，只能短時(shí)間表達(dá)。

#6逆轉(zhuǎn)錄病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移

帶有外源性基因的重組病毒在感染細(xì)胞時(shí)可將外源性基因序列導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)。目前主要使用的病毒載體有逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒可將遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞基因組內(nèi)，因而很合適作為基因治療的載體。

遞送系統(tǒng)

除了少量以電轉(zhuǎn)的方法實(shí)現(xiàn)遞送的企業(yè)之外，絕大多數(shù)的基因治療企業(yè)都面臨基因治療藥物遞送方法的問題。常用的基因治療藥物遞送載體包括病毒載體和非病毒載體，其中病毒載體是目前主要采用的遞送載體，臨床試驗(yàn)中約有70%的基因藥物為病毒載體。

理想的基因治療載體應(yīng)滿足：

a、靶向特異性；

b、高度穩(wěn)定；

c、毒性低、安全性高；

d、有利于基因的高效轉(zhuǎn)運(yùn)和長期表達(dá)；

e、包裝容量大；

f、易生產(chǎn)制備。

基因療法常用的病毒載體包括腺相關(guān)病毒（AAV）、腺病毒、慢病毒（LV）和逆轉(zhuǎn)錄病毒。非病毒遞送載體可以根據(jù)材料的來源分為合成納米載體和內(nèi)源性納米載體，常用的非病毒遞送載體包括脂質(zhì)體納米粒（LNPs）、外泌體等。

其中，腺相關(guān)病毒、腺病毒、非病毒載體等常用于invivo（體內(nèi)直接轉(zhuǎn)移），而慢病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等常用于exvivo（離體遞送）。

來源：沙利文

根據(jù)2021年12月3日CDE頒布的《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，具有基因組整合活性的載體（例如慢病毒載體）建議觀察不短于15年；腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)該指導(dǎo)原則，腺相關(guān)病毒（AAV）載體安全性風(fēng)險(xiǎn)最小，觀察時(shí)間最短，與此趨勢一致，AAV也是目前應(yīng)用最為廣泛且最為重要的基因治療病毒遞送載體。

???病毒載體

AAV

腺相關(guān)病毒（AAV）是一種無包膜雙鏈DNA病毒，具有良好的生物學(xué)特性、遺傳穩(wěn)定性、低免疫原性、高基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和大規(guī)模易用性。已上市產(chǎn)品包含Glybera、Luxturna、Zolgensma。

AAV有9種常見的血清型AAV1~9，還存在AAV10、AAV-DJ、AAV-DJ/8等血清型，不同的血清型對組織或器官有著不同的親和性，其中AAV2、AAV3、AAV9源自人類本身，是迄今研究最為徹底、應(yīng)用最為廣泛的腺相關(guān)病毒載體。

來源：生物經(jīng)緯

在小鼠肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)效率影響的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)效率最高的是AAV8血清型載體；AAV9型病毒載體能夠有效轉(zhuǎn)染中樞神經(jīng)；在視網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，AAV5血清型載體轉(zhuǎn)染效率優(yōu)于AAV2血清型載體；在對肌肉組織進(jìn)行基因治療時(shí)，AAV1和AAV7型血清型載體要優(yōu)于AAV2、AAV3、AAV4、AAV5血清型載體。

LV

LV由單鏈RNA組成的球形結(jié)構(gòu)，封裝體積約為8kb，是基因治療中廣泛使用的基因遞送載體。目前已上市產(chǎn)品包含Zynteglo、Kymriah、Abecma。

慢病毒感染體系完整保留了原本逆轉(zhuǎn)錄病毒高表達(dá)效率和長表達(dá)時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，并且在感染能力上有了巨大的提升，但同時(shí)存在隨機(jī)插入的不穩(wěn)定性。譬如，Bluebird用于治療鐮刀狀細(xì)胞貧血癥（SCD）的產(chǎn)品LentiGoblin，在該產(chǎn)品的1/2期臨床研究中，有兩名患者分別確診了急性髓細(xì)胞白血病（AML）和骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS），導(dǎo)致該藥正在進(jìn)行的一系列臨床研究也因此宣布暫停。

病毒載體產(chǎn)業(yè)化

以AAV為例，其生產(chǎn)方法如下：

(a) 在哺乳動物細(xì)胞系中通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染產(chǎn)生AAV。由轉(zhuǎn)移、包裝和輔助質(zhì)粒組成的三重質(zhì)粒系統(tǒng)被轉(zhuǎn)染到哺乳動物細(xì)胞中以產(chǎn)生載體。

(b) 通過包裝細(xì)胞系生產(chǎn)AAV。轉(zhuǎn)移和包裝質(zhì)粒在藥物選擇下被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染到哺乳動物細(xì)胞中，感染具有復(fù)制能力的腺病毒感染提供輔助病毒因子，以通過使用減毒的腺病毒限制輔助病毒污染。

(c) 昆蟲細(xì)胞系中桿狀病毒感染產(chǎn)生的AAV。單獨(dú)的桿狀病毒表達(dá)CAP和REP，以及載體基因組。當(dāng)用于感染昆蟲細(xì)胞如Sf?9時(shí)，AAV載體病毒粒子在載體成分表達(dá)后自組裝。

來源：Advancements in the design and scalable production of viral gene transfer vectors

???非病毒載體

盡管病毒載體通過細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)有效地傳遞基因治療藥物，但它們的高免疫原性和高突變風(fēng)險(xiǎn)等安全問題也限制了它們的臨床轉(zhuǎn)化，非病毒載體的巧妙設(shè)計(jì)彌補(bǔ)了基因治療藥物的缺陷。

非病毒遞送載體可以根據(jù)材料的來源分為合成納米載體和內(nèi)源性納米載體,常用的非病毒遞送載體包括脂質(zhì)體納米粒（LNPs）、外泌體等。

LNP

LNP是由磷脂生物分子定向形成的，可以包裹脂溶性和水溶性藥物，通過與細(xì)胞膜融合將遺傳藥物輸送到體內(nèi)。LNP具有藥物靶向性和良好的生物相容性、降低藥物毒性、克服耐藥性、促進(jìn)內(nèi)體逃逸等優(yōu)點(diǎn)。

LNP遞送載體結(jié)構(gòu)

外泌體

外泌體是細(xì)胞分泌的一種納米級（40-100nm）的囊泡，在細(xì)胞間物質(zhì)運(yùn)輸和信號通訊中發(fā)揮著重要作用。外泌體具有與細(xì)胞膜相似、體積小、帶負(fù)電、避免吞噬作用、產(chǎn)生免疫逃逸、延長循環(huán)時(shí)間、穿透深層組織等優(yōu)點(diǎn)。

外泌體遞送系統(tǒng)

已上市產(chǎn)品及相關(guān)臨床進(jìn)展

截至目前，全球已有多款基因療法產(chǎn)品獲批上市，可用于癌癥、罕見病、眼科等領(lǐng)域。

Gendicine（今又生）：于2003年在中國獲批上市，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。該產(chǎn)品通過攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。

Glybera：于2014年上市，是首款在歐盟獲得批準(zhǔn)的基因療法，由荷蘭生物技術(shù)公司UniQure開發(fā)，用于治療罕見遺傳病脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD），該藥物將脂蛋白脂肪酶基因插入肌肉細(xì)胞。但是由于LPLD發(fā)生在極少數(shù)患者中（發(fā)病率僅為百萬分之一），且售價(jià)高達(dá)100萬美元，一度成為全世界最昂貴的藥物，上市后僅售出一例。2017年，在其上市4年后，UniQure公司決定將其退市。

Zalmoxis：2016年獲歐盟有條件上市許可，由MolMed研發(fā)，是一款經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體改造的同種異體T細(xì)胞自殺基因免疫療法，該方法使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體對同種異體來源的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使基因修飾后的T細(xì)胞表達(dá)1NGFR和HSV-TK Mut2自殺基因，使得人們可以隨時(shí)使用更昔洛韋（ganciclovir）藥物殺死引起不良免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，防止可能出現(xiàn)的GVHD進(jìn)一步惡化，為半相合HSCT患者術(shù)后免疫功能重建保駕護(hù)航。

Luxturna：于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首個體內(nèi)基因療法，由Spark Therapeutics公司研發(fā)（該公司已被諾華公司收購），該基因療法通過腺相關(guān)病毒（AAV）將正確的RPE65基因遞送到視網(wǎng)膜，治療RPE65基因純和突變所致視力喪失但保留有足夠數(shù)量的存活視網(wǎng)膜細(xì)胞的兒童和成人患者，進(jìn)而恢復(fù)和改善他們的視力。

Zolgensma：于2019年獲得FDA批準(zhǔn)，由諾華公司研發(fā)，用于治療2歲以下患有存活運(yùn)動神經(jīng)元1（SMN1）等位突變導(dǎo)致的脊髓性肌萎縮癥（SMA）的兒童患者。

該療法通過腺相關(guān)病毒（AAV）將正確的人類SMN1基因遞送到患者神經(jīng)元，從而恢復(fù)患者的運(yùn)動能力，售價(jià)高達(dá)210萬美元（約合1400萬人民幣），是目前全世界最昂貴的藥物。

Zynteglo：于2019年獲得歐盟批準(zhǔn)，由藍(lán)鳥公司研發(fā)，用于治療12歲及以上的非β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血患者。這是全球首款獲批用于治療地中海貧血癥的基因療法。

該療法首先從患者骨髓中提取造血干細(xì)胞，然后通過慢病毒將β-珠蛋白基因的修飾形式的功能性拷貝（βA-T87Q-globin基因）添加到患者自身造血干細(xì)胞中，恢復(fù)血紅蛋白生成。Zynteglo售價(jià)高達(dá)177萬美元（約合1100萬人民幣），僅次于諾華公司的Zolgensma。

Skysona：2021年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市，由藍(lán)鳥研發(fā)，該基因療法是唯一一個獲批用于治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的一次性基因療法。通過從患者體內(nèi)取出自體造血干細(xì)胞，體外經(jīng)搭載人ABCD1基因的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)修飾后，回輸給患者，用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、CALD患者。

臨床進(jìn)展

參考：沙利文，貝殼研究院整理

A型血友病

BioMarin公司的valoctocogeneroxaparvovec（BMN270）采用了AAV5載體。其I/II期臨床的3年隨訪結(jié)果顯示，VIII因子在體內(nèi)展現(xiàn)出了持久的表達(dá)，6x1013vg/kg隊(duì)列的6位患者治療三年后的平均年化出血率（ABR）從入組前的16.3降至0.7，降幅高達(dá)96%，且所有的患者都不需要進(jìn)行預(yù)防治療。正在進(jìn)行的III期臨床也展現(xiàn)出了同樣優(yōu)異的結(jié)果。

Spark的SPK-8011則采用了生物工程AAV衣殼Spark200。其I/II期臨床結(jié)果顯示，12名患者出血事件和需要傳統(tǒng)治療頻率降低97%，但是即使高劑量組7位患者的FVIII號因子平均值也只達(dá)到正常值的22%，這主要是因?yàn)閮蓚€患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)令FVIII因子水平降低到5%以下。雖然SPK-8011也幾乎達(dá)到“痊愈”標(biāo)準(zhǔn)，但是其療效與安全性均劣于BMN270，目前處于III期臨床。

Sangamo的SB-525采用的AAV6載體在ASH2019年會上公布的結(jié)果顯示3*1013vg/kg劑量的5名患者中，過5-7周可以達(dá)到正常FVIII因子水平，且前兩名患者在37周和44周時(shí)仍然保持穩(wěn)定的FVIII因子水平，療效持久。Sangamo/輝瑞也即將開展SB-525的III期臨床。

B型血友病

Spark/輝瑞的SPK-9001的I/II期臨床結(jié)果顯示，患者在接受SPK-9001治療后，F(xiàn)IX活性水平范圍在第6周時(shí)為正常表達(dá)水平的14％至68％，在第8周時(shí)為16％至78％，在12周時(shí)為14.3％至76.8％（平均為35.5％），并使年出血率降低了97％，正在開展III期臨床。

uniQure的AMT-061則采用了AAV5載體。早期結(jié)果顯示，給藥后6周，3名患者的平均FIX活性水平為正常值的31％，處于III期臨床。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥

Sarepta/Roche的SRP-9001采用了AAVrh74載體遞送micro-dystrophin基因，正處于臨床II期。初步臨床結(jié)果顯示，在接受單劑量2.0*1014vg/kg的SRP-9001靜脈給藥后，患者肌肉纖維中能檢測到微肌營養(yǎng)不良蛋白，同時(shí)顯示出NSAA分?jǐn)?shù)的功能改善?；诖藘?yōu)異結(jié)果，F(xiàn)DA于2020年7月授予了SRP-9001快速資格認(rèn)定（FTD）。

輝瑞的PF-06939926采用了AAV9載體來遞送mini-dystrophin基因，已開展III期臨床，9名患者中有3名出現(xiàn)了SAE，其中有一例患者出現(xiàn)了腎損傷，曾短暫暫停了臨床試驗(yàn)。

SolidBiosciences的SGT-001則采用了公司篩選得到的AAV- SLB101載體來遞送micro-dystrophin基因，AAV -SLB101在人類骨骼肌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中顯示出了優(yōu)于AAV9的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。SGT-001正處于臨床II期，但是臨床中曾兩次出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的腎損傷副作用，因此目前臨床遭到了FDA的叫停。

遺傳性視神經(jīng)病變

GenSightBiologics公司的AAV2-ND4目前正處于III期臨床，采用了AAV2載體遞送ND1基因到患者眼部，用于治療由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變。

X-連鎖視網(wǎng)膜色素變性

NightstarTherapeutics公司的NSR-RPGR目前正處于臨床II/III期，用于治療X-連鎖視網(wǎng)膜色素變性。NSR-RPGR采用了AAV8載體，在2021年1月公布的中期I/II期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，一部分患者的病情得到了持續(xù)3到6個月的改善。

MeiraGTx公司的AAV-RPGR也是一款用于X-連鎖視往膜色素變性的基因療法，其采用了AAV2載體，正處于I/II期，在2021年7月份公布的初步結(jié)果顯示出積極療效，將支持AAV-RPGR進(jìn)入III期臨床。

無脈絡(luò)膜癥

Spark公司的SPK-7001用于治療無脈絡(luò)膜癥，正處于I/II期臨床，其早期結(jié)果優(yōu)異，已獲得了孤兒藥資格認(rèn)定。

糖尿病

2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療(GPX-002)的獨(dú)家許可協(xié)議，將對胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無根治的治療手段，主要干預(yù)方式依然是注射胰島素以控制血糖水平，這類傳統(tǒng)降糖藥物治療存在嚴(yán)重的副作用，且不能長期良好控制血糖以及防止各種慢性并發(fā)癥。如果GPX-002能夠研發(fā)成功，將對糖尿病的治療及慢性病領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

GPX-002通過腺病毒將Pdx-1和MafA基因嵌入到胰腺α細(xì)胞里，這兩個基因?qū)σ认佴录?xì)胞的成熟有著決定性的作用，促使胰腺α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為健康的胰腺β樣細(xì)胞，使患者能夠自行吸收血糖，以達(dá)到治愈的目的。

國內(nèi)基因療法發(fā)展歷史及監(jiān)管

中國很早就接受了基因治療，中國的第一個基因治療臨床試驗(yàn)可以追溯到1991年，距離1990年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）首次進(jìn)行基因治療僅一年。此外，中國在2003年批準(zhǔn)了世界上第一個基因治療產(chǎn)品Gendicine，Gendicine是一種具有p53的溶瘤腺病毒，用于治療晚期頭頸癌。第一個CRISPR臨床試驗(yàn)也在中國進(jìn)行。中國的基因治療既有國際共同點(diǎn)，又有自己的特點(diǎn)。

來源：中國基因治療發(fā)展史

中國科學(xué)家早在上世紀(jì)80年代末90年代初就開展了基因治療的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)?；蛑委煴O(jiān)管政策最早于1993年出臺，到目前為止，監(jiān)管政策的演變大致可以分為三個階段。

1第一階段（二十世紀(jì)末）

1993年，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》，但這一規(guī)定并未對基因治療做出具體規(guī)定。同年，衛(wèi)生部藥監(jiān)局發(fā)布了《人體體細(xì)胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制要點(diǎn)》，為基因治療提供了具體的質(zhì)量控制指南，對促進(jìn)基因治療的快速發(fā)展發(fā)揮了重要作用。1999年，國家藥監(jiān)局頒布了《新生物制品批準(zhǔn)辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，將基因治療納入生物新產(chǎn)品和藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管范圍。

總體來看，這個階段的監(jiān)管政策相對寬松，調(diào)控措施相對粗糙。

2第二階段（二十一世紀(jì)前15年）

21世紀(jì)初，我國已形成了較為全面但仍寬松的基因治療監(jiān)管政策。2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了三項(xiàng)有關(guān)人類基因治療的規(guī)定。衛(wèi)生部根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法（2001）》，制定了《人類輔助生殖技術(shù)技術(shù)規(guī)范》和《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》，制定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗(yàn)的政策。

2007年，衛(wèi)生部發(fā)布了《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》，初步規(guī)定了基因治療的倫理審查程序。2009年，衛(wèi)生部發(fā)布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將基因治療列為第三類應(yīng)當(dāng)審批的醫(yī)療技術(shù)。

2009年，衛(wèi)生部還發(fā)布了《基因芯片診斷技術(shù)管理規(guī)范》。2010年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品臨床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》。2015年，國家衛(wèi)生計(jì)生委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的行政審批，細(xì)胞治療和基因治療可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行審批。

3第三階段：2016年至今

受CRISPR嬰兒事件影響，中國正在生物安全、基因技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域加緊立法。2021年，開始實(shí)施《生物安全法》。中央全面深化改革委員會第九次會議審議通過了“國家科技倫理委員會架構(gòu)”，致力于推動建立覆蓋面廣、導(dǎo)向明確的科技倫理綜合治理體系。中國國家衛(wèi)生和科技部門正在采取相應(yīng)的立法行動，起草了《生物醫(yī)藥新技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)定（征求意見稿）》和《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理規(guī)定（征求意見稿）》，目標(biāo)是形成更加合理的監(jiān)督機(jī)制，加強(qiáng)監(jiān)督，增加法律責(zé)任，促進(jìn)生物技術(shù)研發(fā)、應(yīng)用及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

2022 年 5 月，國家發(fā)改委發(fā)布了《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，該規(guī)劃明確指出要重點(diǎn)發(fā)展基因診療、干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療等新技術(shù)，強(qiáng)化產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同聯(lián)動，加快相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用。

同期，CDE發(fā)布《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告， 為規(guī)范和指導(dǎo)體內(nèi)基因治療產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)和注冊。

市場布局

根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（Alliancefor RegenerativeMedicine，ARM）的數(shù)據(jù)，在2021年，基因治療行業(yè)的投資總額達(dá)到了約115億美元，國內(nèi)外多家公司布局基因治療領(lǐng)域。

來源：生物經(jīng)緯

與此同時(shí)國內(nèi)已有博雅輯因、紐福斯、嘉因生物等基因療法企業(yè)完場相關(guān)布局， 產(chǎn)品適用于罕見病、眼科、腫瘤等領(lǐng)域。

來源：公司官網(wǎng)、生物經(jīng)緯

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

基因治療能夠治療“無法治愈”的疾病，也為其他疾病帶來新的治療思路。目前基因治療的主要應(yīng)用場景是治療罕見病，隨著AAV遞送系統(tǒng)不斷成熟，基因治療“一次給藥”的特性對病人吸引力越來越大，越來越多的在研管線將應(yīng)用場景從罕見病拓展到常見病。然而，作為一種“革命式”的新型療法，基因治療也面臨諸多挑戰(zhàn)。

雖然大部分基因療法在臨床上展現(xiàn)出了較好的耐受性，但是仍有部分產(chǎn)品在臨床上出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用，UniQure、Bluebirdbio，以及最近的AllogeneTherapeutics都報(bào)告了癌癥或基因異常病例，導(dǎo)致研究暫停和被調(diào)查，安全仍是基因治療需要注意的首要風(fēng)險(xiǎn)。最近的一系列挫折讓基因治療領(lǐng)域重新回歸現(xiàn)實(shí)，去年 Nature Reviews Drug Discovery 上發(fā)布的一項(xiàng)分析報(bào)告顯示，在149項(xiàng)正在進(jìn)行的 AAV 基因治療臨床試驗(yàn)中，有35%出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件。此外，目前超70%基因遞送藥物均采用AAV載體遞送，由于AAV基因組不會整合進(jìn)基因組，因此AAV遞送的基因有可能會隨著細(xì)胞的分裂、死亡或者其他原因不斷被稀釋從而導(dǎo)致療效不能持久。所以基因療法的耐久性問題也一直備受關(guān)注。

基因療法因其光明前景和巨大商業(yè)潛力必將成為各大藥業(yè)巨頭寸土必爭之地。

參考資料：

中國基因治療發(fā)展史；

全球基因治療上市藥物盤點(diǎn)：有的售出天價(jià)，有的黯然退市；

經(jīng)緯行研 | 忽然一夜清香發(fā)：基金治療行業(yè)研究。

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