文丨方琪

美國(guó)生物科技板塊正在經(jīng)歷20年以來(lái)最大的一波衰退，更多應(yīng)對(duì)不足的Biotech公司倒在了黎明之前。

2022年6月2日，美國(guó)納斯達(dá)克上市公司Zosano Pharma，向美國(guó)特拉華州破產(chǎn)法院提交了自愿救濟(jì)申請(qǐng)，正式宣告破產(chǎn)。

值得注意的是，截至2022年6月10日美股收盤，Zosano Pharma的股價(jià)已跌至0.56美元/股，相比上市后的最高價(jià)（前復(fù)權(quán)）8680美元/股下跌超過(guò)99.99%，總市值已經(jīng)不足300萬(wàn)美元。

Zosano股價(jià)走勢(shì)（圖片來(lái)源：Wind）

Zosano Pharma究竟是一家什么樣的Biotech？是什么導(dǎo)致它經(jīng)歷了幾乎斷崖式的暴跌，并無(wú)人搭救，最終萬(wàn)劫不復(fù)走向破產(chǎn)？

強(qiáng)生孵化的老牌Biotech

Zosano Pharma的前身，是強(qiáng)生公司于2006年成立旨在使用透皮給藥系統(tǒng)Macroflux開(kāi)發(fā)多個(gè)產(chǎn)品的公司 Macroflux Corporation。

Macroflux系統(tǒng)基于一個(gè)小型貼片和涂藥器，旨在為經(jīng)皮遞送治療性蛋白質(zhì)、肽和疫苗提供無(wú)針解決方案，同時(shí)將滿足無(wú)痛及方便的藥物給藥與快速遞送和高生物利用度。Macroflux系統(tǒng)的貼片包含一個(gè)薄鈦屏幕和精確的藥物涂層微突起，當(dāng)應(yīng)用于皮膚時(shí)，會(huì)形成穿過(guò)皮膚外層的表面通路，從而允許分子運(yùn)輸。

在從強(qiáng)生分拆出去之前，Macroflux Corporation已經(jīng)在超過(guò)300名受試者身上使用Macroflux系統(tǒng)成功完成了涉及五種不同藥物給藥的早期臨床試驗(yàn)。

2007年5月31日，Macroflux Corporation正式更名為Zosano Pharma，并且由曾任百時(shí)美施貴寶醫(yī)學(xué)影像總裁Cory Zwerling擔(dān)任CEO獨(dú)立運(yùn)作。

2007年當(dāng)年，Zosano Pharma便完成了9000萬(wàn)美元的風(fēng)險(xiǎn)投資，由New Enterprise Associates(NEA)、Nomura Phase4 Ventures、HBM BioVentures和 ProQuest Investments參與投資。

成立之初，Zosano Pharma第一個(gè)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品是甲狀旁腺激素透皮給藥系統(tǒng)（ZP-PTH）以治療骨質(zhì)疏松，并且取得了不錯(cuò)的研發(fā)進(jìn)展。

2009年7月，由于ZP-PTH不斷披露積極臨床數(shù)據(jù)，Zosano Pharma成功完成了3000萬(wàn)美元的新一輪融資，由Nomura Phase4 Ventures 領(lǐng)投，公司老股東包括New Enterprise Associates、HBM BioVentures 和ProQuest Investments 都參與了本輪融資。所得款項(xiàng)將主要用于ZP-PTH的3期臨床開(kāi)發(fā)以及制造準(zhǔn)備。

2011年2月，Zosano與日本旭化成（AKP）就ZP-PTH項(xiàng)目簽訂獨(dú)家協(xié)議，日本旭化成獲得ZP-PTH在日本、韓國(guó)、中國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利，Zosano獲得750萬(wàn)美元首付款及超過(guò)2500萬(wàn)美元的與研發(fā)、監(jiān)管、上市有關(guān)的里程碑付款。

2014年2月5日，Zosano與諾和諾德簽訂許可協(xié)議，諾和諾德與Zosano合作，通過(guò)使用Zosano的微針貼片系統(tǒng)，為索馬魯肽治療2型糖尿病研發(fā)新的給藥方式。

2014年12月2日，禮來(lái)與Zosano就ZP-PTH達(dá)成合作協(xié)議，Zosano已授予禮來(lái)公司在全球范圍內(nèi)將 ZP-PTH 商業(yè)化的獨(dú)家許可。禮來(lái)將在Zosano完成首次公開(kāi)發(fā)行股票的同時(shí)對(duì) Zosano 進(jìn)行高達(dá)1500萬(wàn)美元的股權(quán)投資，并在達(dá)到某些監(jiān)管和銷售里程碑時(shí)額外支付高達(dá)3億美元的里程碑付款和高達(dá)1.25億美元的銷售分成。

2015年1月27日，Zosano以11美元/股的發(fā)行價(jià)成功IPO登陸美國(guó)納斯達(dá)克市場(chǎng)，成功募到4500萬(wàn)美元。然而IPO之后，Zosano的情況開(kāi)始急轉(zhuǎn)直下。

諾和諾德、禮來(lái)接連離開(kāi)

Zosano上市后不到半年，諾和諾德宣布終止與Zosano的BD交易。消息披露后，Zosano股價(jià)應(yīng)聲下跌近30%。

如果說(shuō)諾和諾德終止合作對(duì)Zosano來(lái)說(shuō)是輕微打擊，那么2個(gè)月后，禮來(lái)宣布與Zosano解約，則是致命一擊。

糖尿病巨頭的接連解約，重挫了Zosano，Zosano也被Business CNN評(píng)為“2015年度IPO表現(xiàn)最差的五支股票”。

曾經(jīng)與之?dāng)y手的合作伙伴紛紛跑路，讓市場(chǎng)對(duì)這家biotech的信任度垂直下降，直接造成Zosano當(dāng)年股價(jià)下跌43%，市值也由IPO時(shí)的1.3億美元“攔腰折斷”降至4200萬(wàn)美元。

實(shí)際上，即使被巨頭公司接連遺棄，也并沒(méi)有讓對(duì)失敗相當(dāng)包容的納斯達(dá)克市場(chǎng)，徹底放棄Zosano。

上市公司信息顯示，Zosano分別于2017年3月2日及12月22日完成了兩次上市后公開(kāi)發(fā)行再融資，分別募得2550萬(wàn)美元及5000萬(wàn)美元，真正導(dǎo)致Zosano走入深淵，并在大衰退中破產(chǎn)的，還是它自己“作死”的產(chǎn)品研發(fā)表現(xiàn)。

產(chǎn)品接連失敗

初創(chuàng)階段的Zosano，有著豐富的產(chǎn)品管線。2015年，Zosano通過(guò)IPO募集6000萬(wàn)資金，現(xiàn)金流充裕的它決定偏頭痛、糖尿病和骨質(zhì)疏松“三管齊下”。然而3年過(guò)去，不但沒(méi)有一個(gè)產(chǎn)品完成研發(fā)，資金卻幾近底朝天。

要知道，和新藥研發(fā)平均周期相比，3年才走了不到一半。無(wú)奈之下，Zosano決定項(xiàng)目和資源戰(zhàn)略重組，考慮到偏頭痛市場(chǎng)未被滿足的患者需求旺盛，公司高層在與FDA 磋商后，決定將公司重點(diǎn)放在了推進(jìn)偏頭痛產(chǎn)品ZP-Triptan（M207項(xiàng)目）。

同時(shí)，由于諾和諾德和禮來(lái)這兩個(gè)戰(zhàn)略合作伙伴的退出，Zosano暫停了ZP-PTH和ZP-Glucagon兩個(gè)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)。

當(dāng)時(shí)Zosano的CEO Dr. Alataris表示：“在與FDA就偏頭痛產(chǎn)品的批準(zhǔn)要求溝通之后，我們相信，除了所需的長(zhǎng)期安全性研究外，一項(xiàng)關(guān)鍵的功效研究將足以使我們獲得FDA 的批準(zhǔn)?！?/p>

孤注一擲后，Zosano接下來(lái)五年內(nèi)專攻M207項(xiàng)目，并取得顯著進(jìn)展，2017年2月，Zosano Pharma宣布其M207的3.8mg劑量在偏頭痛的關(guān)鍵療效試驗(yàn)中滿足兩個(gè)共同主要終點(diǎn)，并宣布于半年后啟動(dòng)M207作為偏頭痛急性治療的長(zhǎng)期安全性研究用于FDA批準(zhǔn)，一周內(nèi)股價(jià)漲幅逾150%，期間公司進(jìn)行了數(shù)輪的融資，市場(chǎng)反應(yīng)均較好。

2019年12月23日，Zosano宣布M207遞交FDA審批，同時(shí)，公司開(kāi)始陸續(xù)簽訂合作協(xié)議推廣M207商業(yè)化。可以看得出，Zosano在對(duì)待M207的研發(fā)上投入足夠的心血和資金，并堅(jiān)信該產(chǎn)品獲批已是板上釘釘，并將為偏頭痛患者帶來(lái)福音產(chǎn)品。

然而，2020年9月，F(xiàn)DA對(duì)M207亮出紅燈，就其NDA臨床藥理學(xué)部分提出兩點(diǎn)問(wèn)題。

首先，F(xiàn)DA 提出了關(guān)于在兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的五名受試者中觀察到的意外高血漿濃度的佐米曲普坦以及來(lái)自這些受試者的數(shù)據(jù)如何影響申請(qǐng)的整體臨床藥理學(xué)部分的問(wèn)題；

其次，F(xiàn)DA對(duì)公司臨床試驗(yàn)中接受不同批次 Qtrypta 的受試者之間觀察到的佐米曲坦暴露差異提出了質(zhì)疑。

這對(duì)于資金即將耗盡，就等著將M207打造成明星產(chǎn)品的Zosano來(lái)說(shuō)無(wú)疑是致命打擊。

公司在多次會(huì)議溝通失敗后，最終得到了FDA給出的“十二個(gè)月的延期重新提交M207 新藥申請(qǐng)”通知，不得不停止M207項(xiàng)目的繼續(xù)推進(jìn)。

停掉項(xiàng)目的原因也很簡(jiǎn)單，當(dāng)時(shí)Zosano可用的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物已不足1000萬(wàn)美元，若是繼續(xù)在M207項(xiàng)目上耗下去，一來(lái)公司難再融資，二來(lái)可用資金無(wú)法支持新項(xiàng)目研發(fā)。為了公司能夠持續(xù)發(fā)展，M207的賭局以失敗告終。

如此一來(lái)，Zosano需要繼續(xù)尋找新的產(chǎn)品，扭轉(zhuǎn)局面。

2021年，Zosano宣布在其微針貼片系統(tǒng)上成功研制出 COVID-19候選疫苗，緊接著又披露數(shù)據(jù)證明，經(jīng)微針貼片系統(tǒng)的三價(jià)流感疫苗與更高劑量的疫苗肌肉注射相比具有可比的免疫原性。這些信息使得Zosano再融資1540萬(wàn)美元，也是Zosano在宣布破產(chǎn)前的最后一次掙扎。

然而，在2022年開(kāi)始的生物科技板塊衰退中，整個(gè)大環(huán)境不佳，讓Zosano更添重負(fù)。

上市公司數(shù)據(jù)顯示，2019年、2020年及2021年Zosano的營(yíng)業(yè)總收入為0美元、220萬(wàn)美元及790萬(wàn)美元，營(yíng)業(yè)總支出為3720萬(wàn)美元、3298萬(wàn)美元及3232萬(wàn)美元，凈利潤(rùn)為-3759萬(wàn)美元、-3337萬(wàn)美元及-2993萬(wàn)美元。

而截至2021年12月31日，Zosano期末現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額僅剩下1150萬(wàn)美元。

如今已經(jīng)到2022年年中，由Zosano燒錢速度判斷，其資不抵債，申請(qǐng)破產(chǎn)也是意料之中了。

失敗就應(yīng)該放棄希望？

回顧Zosano一路的狀況，它經(jīng)歷了所有biotech最害怕的噩夢(mèng)，公司所有寄予厚望的在研產(chǎn)品無(wú)一逃出被暫?；蚴〉慕Y(jié)局，產(chǎn)品研發(fā)的資金依靠著新一輪募股強(qiáng)撐，最終市場(chǎng)不再為其買單，Zosano也在這一輪退潮中退出了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Zosano Pharma公司官網(wǎng)季度財(cái)報(bào)

自2015年IPO到2022年宣布破產(chǎn)，Zosano Pharma的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物價(jià)值走勢(shì)（上圖）如出一轍。由于沒(méi)有研發(fā)出能為公司帶來(lái)收益的產(chǎn)品，十年來(lái)公司的資金運(yùn)轉(zhuǎn)完全靠著市場(chǎng)融資，直至研發(fā)耗盡資金后發(fā)起再一輪融資。

但即使這樣，Zosano也在行業(yè)內(nèi)奮戰(zhàn)近10年，納斯達(dá)克市場(chǎng)的包容在其中扮演了很重要的角色。

美國(guó)生物技術(shù)行業(yè)走在全球前沿，其市場(chǎng)對(duì)biotech容錯(cuò)高是其中一關(guān)鍵因素。投資人對(duì)研發(fā)創(chuàng)新中的波折、失敗，有更強(qiáng)的接受能力。反觀國(guó)內(nèi)的投資環(huán)境，是否會(huì)允許一家企業(yè)上市后產(chǎn)品研發(fā)反復(fù)失敗，或者說(shuō)從未成功？

事實(shí)上，對(duì)于生物技術(shù)行業(yè)來(lái)說(shuō)，成功是罕見(jiàn)的，無(wú)論行情如何，90%的生物醫(yī)藥創(chuàng)新都可能面臨失敗。

但同時(shí)，因?yàn)槟切](méi)有失敗的10%的創(chuàng)新 ，全人類未被攻克的疾病難題得到進(jìn)一步解決，biotech及MNC能靠這些創(chuàng)新產(chǎn)生千億級(jí)的收入，由此產(chǎn)生的現(xiàn)金流又回流到醫(yī)藥行業(yè)，反哺創(chuàng)新。

由此，只有國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)正確認(rèn)識(shí)到生物技術(shù)行業(yè)的本質(zhì)，對(duì)創(chuàng)新路上的失敗有科學(xué)理性的認(rèn)識(shí)，給足本土biotech信心和后備資源，中國(guó)的生物技術(shù)行業(yè)才能迎來(lái)更大的突破性進(jìn)展。

畢竟，生物醫(yī)藥創(chuàng)新的成功，屬于那些無(wú)數(shù)次失敗也不放棄希望，基于科學(xué)和理性踏實(shí)做事的人。

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