6 月 16 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，齊魯制藥的第四代 EGFR 抑制劑 QLH11811 首次申報(bào)臨床。

來(lái)自：CDE 官網(wǎng)

此前，在 2022 AACR 年會(huì)上，齊魯首次公布了 QLH11811 的臨床前數(shù)據(jù)。從數(shù)據(jù)來(lái)看，QLH1811 可逆轉(zhuǎn) C797S 突變，同時(shí)也可抑制常見(jiàn)的 ex19del、L858R 以及 T790M。此外，研究顯示，QLH11811 降低了多個(gè)腫瘤異種模型中腫瘤的生長(zhǎng)。

QLH11811 臨床前數(shù)據(jù)

第三代 EGFR 抑制劑挑戰(zhàn)重重

關(guān)于 EGFR 抑制劑，從 2003 年 FDA 批準(zhǔn)第一個(gè) EGFR 抑制劑開(kāi)始，已從第一代抑制劑發(fā)展到第二代、第三代。

然而，當(dāng)前三代 EGFR 抑制劑賽道也已異常擁擠，競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入白熱化狀態(tài)。當(dāng)前同領(lǐng)域產(chǎn)品也非?；钴S，國(guó)內(nèi)首款獲批上市的國(guó)產(chǎn)三代 EGFR-TKI 阿美替尼剛于昨日在英國(guó)申報(bào)上市，成為同類品種中首個(gè)出海的創(chuàng)新藥。

不過(guò)三代抑制劑同樣面臨著耐藥性的問(wèn)題，且其耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括多種情況：可能是由于 C797S、G796D 等靶點(diǎn)獲得性突變，也有 MET、K-ras 等促癌基因發(fā)生突變導(dǎo)致 EGFR 下游信號(hào)通路激活。此外，也會(huì)出現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的情況。

其中，最主要的原因是 EGFR C797S 的突變，使得三代抑制劑無(wú)法與蛋白形成共價(jià)非可逆結(jié)合，降低藥物與 ATP 的競(jìng)爭(zhēng)活性。由此，主要靶向 C797S 突變的第四代 EGFR-TKI 抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。

全球 7 款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，當(dāng)前全球共有 18 款靶向 EGFR-C797S 的抑制劑。其中，7 款已進(jìn)入臨床階段。

7 款靶向 EGFR-C797S 已進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) 全球新藥模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

Blueprint Medicines：

BLU-945 和 BLU-701

Blueprint Medicines 當(dāng)前擁有 BLU-945 和 BLU-701 兩款口服可逆性選擇性四代 EGFR 抑制劑。在抑制 EGFR 激活性和耐藥性突變同時(shí)，不影響野生型激酶的活性。再鼎醫(yī)藥擁有這兩款產(chǎn)品在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)權(quán)益。

BLU-945 醫(yī)藥交易

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

當(dāng)前 BLU-945 和 BLU-701 均已進(jìn)入臨床階段。在剛過(guò)去的 ASCO 會(huì)上，Blueprint Medicines 公司報(bào)道了 BLU-945 和 BLU-701 臨床試驗(yàn)進(jìn)展和入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)公布了這兩款產(chǎn)品的研究設(shè)計(jì)。

BLU-945 的 I/II 期研究（SYMPHONY）（摘要號(hào)：TPS9156），旨在評(píng)估 BLU-945 單藥或聯(lián)合使用奧希替尼的安全性和療效數(shù)據(jù)。

BLU-701 的 I/II 期臨床研究（摘要號(hào)：TPS9142）旨在評(píng)估 BLU-701 單藥，聯(lián)合奧希替尼，聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞）的安全性和療效。

在今年的美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）會(huì)議上首次披露了 BLU-945 的 I/II 期SYMPHONY 試驗(yàn)數(shù)據(jù)（登記號(hào)：NCT04862780），這也是全球首次公布第四代 EGFR 抑制劑的臨床數(shù)據(jù)。

SYMPHONY 試驗(yàn)

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

該試驗(yàn)的劑量遞增階段，共納入了 33 例 EGFR 突變的 NSCLC 患者，包括 55% 的亞洲人。在這些患者中，97 % 的人此前接受過(guò)奧希替尼治療，21% 接受過(guò) 1-2 種治療方案，79% 的患者接受過(guò) 3 種及以上治療方法。

這些患者的耐藥基因 33% 為 EGFR 常見(jiàn)突變+T790M+C797S，還有 27% 的患者未檢出 EGFR 突變。

患者基線特征

在安全性方面，33 例患者中與治療相關(guān)的任何級(jí)別不良事件為：惡心（21%），頭痛（3%），疲勞（15%）、咳嗽（3%）、嘔吐（9%）、口干（9%）。此外，與治療相關(guān)的 3 級(jí)不良反應(yīng)有惡心（3%）和嘔吐（3%）。無(wú) 4、5 級(jí)不良事件。8 例（24%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中只有 2 例（6%）被認(rèn)為與 3 級(jí)嘔吐和 3 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。總體而言，與野生型 EGFR 相關(guān)的不良反應(yīng)事件均較弱。

BLU-95 治療 EGFR 突變 NSCLC 患者的不良反應(yīng)

藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，BLU-945 在人體內(nèi)的半衰期為 24.1 小時(shí)，劑量越高，越能達(dá)到克服耐藥突變所需的藥物濃度。

對(duì)于 EGFR 19del/L858R+T790M+C797S 三重突變，25mg、50mg 等較低劑量也能在服藥 15 天后達(dá)到 9 成抑制濃度（IC 90）。對(duì)于 L858R +/- C797S 則需要至少 100 mg 劑量才能在服藥 15 天后達(dá)到 IC 90。而對(duì)于 19del +/- C797S，400 mg 劑量服藥 15 天，依舊無(wú)法達(dá)到 IC 90，這與臨床前研究結(jié)果吻合。

藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果

在臨床療效方面，試驗(yàn)結(jié)果顯示，83% 攜帶 T790M 突變患者服用 BLU-945 后 T790M 的 ctDNA 降低了，81% 攜帶 C797S 突變患者服用 BLU-945 后 C797S 的 ctDNA 降低了。其中劑量水平為 400 mg時(shí)，所有患者 T790M 和 C797S 的 ctDNA 都降低了，有 3 例完全清除。

BLU-945 治療 EGFR 患者的臨床療效

腫瘤體積評(píng)估顯示，有 2 例 19del + T790M + C797S 三重突變患者，接受 400 mg 每天一次 BLU-945 治療時(shí)，腫瘤明顯縮小，但是否達(dá)到部分緩解有待確認(rèn)。

不同劑量患者的腫瘤隨時(shí)間變化情況

總體而言，BLU-945 是一種高效、選擇性的第四代口服抑制劑?？蓽p少 C797S 等耐藥基因的 ctDNA，以及在 200mg 及以上劑量能明顯觀察到患者的腫瘤縮小。不過(guò)，由于 BLU-945 對(duì) ex19del 的抑制作用較弱，需與其他藥物聯(lián)用。所幸 BLU-945 的耐受性良好，且不良反應(yīng)輕微，支持開(kāi)展與其他藥物的聯(lián)用。

據(jù)悉，BLU-945 后續(xù)將與奧希替尼開(kāi)展聯(lián)合給藥，兩家公司已經(jīng)簽訂臨床合作協(xié)議。

貝達(dá)藥業(yè)：BPI-361175

去年 5 月，BPI-361175 在國(guó)內(nèi)首次啟動(dòng)臨床，開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)價(jià) BPI-361175 片在晚期實(shí)體瘤患者中安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的劑量遞增、開(kāi)放的 I/II 期研究（登記號(hào)：CTR20210966），該試驗(yàn)?zāi)壳叭栽陂_(kāi)展中。

同年 12 月，BPI-361175 用于治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關(guān)突變的非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲 FDA 批準(zhǔn)，當(dāng)前在 ClinicalTrials.gov 已登記有兩項(xiàng)試臨床試驗(yàn)（登記號(hào)：NCT05393466、NCT05329298）。

BPI-361175 全球研發(fā)進(jìn)展甘特圖

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

BPI-361175 作用機(jī)理圖

來(lái)自：貝達(dá)藥業(yè)官微

此前披露的臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-361175 體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，可有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多個(gè)攜帶 EGFR 相關(guān)突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。

BPI-361175 可顯著抑制三突變、雙突變以及單突變多種不同突變 EGFR 激酶的活性以及攜帶相應(yīng)突變的細(xì)胞 EGFR 磷酸化和細(xì)胞增殖。

同時(shí)，在細(xì)胞和激酶水平上 BPI-361175 對(duì) EGFRWT 和 IGF1R 均無(wú)明顯抑制，表現(xiàn)出良好的選擇性。在體內(nèi)，口服 BPI-361175 能夠抑制多種不同 EGFR 突變腫瘤的生長(zhǎng)并使其消退。

值得注意的是，BPI-361175 具有良好的腦穿透能力，可顯著延長(zhǎng) BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S 腦原位模型小鼠的生存期。

Bridge Biotherapeutics：BBT-176

BBT-176 同樣是一款 EGFR-C797S 抑制劑。研究顯示，BBT-176 在攜帶包括 C797S 在內(nèi)的三重突變（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的異種移植動(dòng)物模型中表現(xiàn)出強(qiáng)力的抗癌活性。BBT-176 與抗 EGFR 抗體聯(lián)用，活性顯著增強(qiáng)。

目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在開(kāi)展一項(xiàng) I/II 期臨床，探索 BBT-176 單藥及聯(lián)合利妥昔單抗的安全性、耐受性、和療效。

BBT-176 全球研發(fā)進(jìn)展甘特圖

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

正大天晴：TQB3804

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，正大天晴的 TQB3804 于 2019 年 04 月首次申報(bào)臨床，同年 11 年啟動(dòng)臨床。

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

TQB3804 除了可以解決奧希替尼耐藥，還對(duì) 1/2 代 TKI 耐藥后的 T790M 雙重突變有療效。此前研究顯示，TQB3804 對(duì)于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值為 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示對(duì)于 1/2/3 代 TKI 耐藥后出現(xiàn) EGFR 三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞都有不錯(cuò)的抑制能力。

TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長(zhǎng)。當(dāng)前正在開(kāi)展一項(xiàng) TQB3804 在晚期惡性腫瘤患者中的劑量遞增及擴(kuò)展的 I 期臨床研究。

TQB3804 全球研發(fā)進(jìn)度甘特圖

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

Black Diamond Therapeutics：BDTX-1535

Black Diamond Therapeutics 的 BDTX-1535 于今年 1 月獲 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床階段，約一個(gè)月后啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)估口服 EGFR 抑制劑 BDTX-1535 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中的療效的 1 期研究（登記號(hào)：NCT05256290）。當(dāng)前試驗(yàn)正在招募患者中，預(yù)估 2024 年 9 月完成該試驗(yàn)。

NCT05256290 臨床試驗(yàn)

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

翰森制藥：HS-10375

HS-10375 是翰森制藥自主研發(fā)的一款四代 EGFR 抑制劑。當(dāng)前正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估 HS-10375 在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的I/II 期臨床研究（登記號(hào)：CTR20220045）

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

除小分子抑制劑外，針對(duì)第三代 EGFR 抑制劑的耐藥問(wèn)題，其他療法諸如 ADC 也有望提供解決方案，如第一三共的 HER3 ADC 藥物 Patritumab deruxtecan（U3-1402）。U3-1402 采用第一三共公司專有的 DXd ADC 技術(shù)設(shè)計(jì)，將抗 HER3 抗體 Patritumab 與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 DX-8951（依喜替康）通過(guò)一個(gè)四肽連接子連接。

Patritumab deruxtecan（U3-1402）簡(jiǎn)介

來(lái)自：第一三共官網(wǎng)

在今年的 ASCO 大會(huì)上，U3-1402 公布了針對(duì)乳腺癌的臨床數(shù)據(jù)。此前該藥在 NSCLC 領(lǐng)域公布的早期臨床數(shù)據(jù)（NCT03260491）也是非常亮眼，該項(xiàng)數(shù)據(jù)在 2021 ASCO 大會(huì)上發(fā)表。

試驗(yàn)中共有 57 例 NSCLC 患者接受了 U3-1402 5.6 mg/kg 每三周一次的治療，之前均接受過(guò) EGFR TKI 治療，86% 奧希替尼，91% 含鉑化療，40% 免疫治療，中位治療線程 4，腦轉(zhuǎn)移 27 例（47%）。

經(jīng)確認(rèn)的客觀有效率 39%，疾病控制率 72%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 6.9 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期 8.2 月。其中 44 例之前接受過(guò)奧希替尼和含鉑化療的患者，經(jīng)確認(rèn)的客觀有效率 39%，疾病控制率 68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 7.0 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期 8.2 月。

值得注意的是，該研究在 EGFR C797S 突變、MET 基因擴(kuò)增、HER2 突變和 BRAF 融合患者中均觀察到腫瘤部分緩解。這意味著此款產(chǎn)品若后續(xù)開(kāi)發(fā)順利，很可能具有「通用」?jié)摿?。?duì)于 EGFR 抑制劑耐藥的患者而言，無(wú)疑是個(gè)好消息。

去年 12 月，F(xiàn)DA 已經(jīng)授予 patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和含鉑療法治療期間或治療后，發(fā)生疾病進(jìn)展且攜帶耐藥性 EGFR 突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，針對(duì) NSCLC 適應(yīng)癥 patritumab deruxtecan 剛于 5 月 10 日啟動(dòng)一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)（登記號(hào)：NCT05338970）。

patritumab deruxtecan III 期臨床試驗(yàn)

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù) （http://db.dxy.cn/v5/home/）

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！