在糖尿病藥物領(lǐng)域，百年來(lái)，胰島素產(chǎn)品始終占領(lǐng)主要的地位，但胰島素可能引起低血糖，甚至嚴(yán)重低血糖和死亡。因此，人們一直在不斷尋找和探索治療糖尿病的新藥物。

GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類藥物相對(duì)胰島素的各方面優(yōu)勢(shì)，儼然已成為目前最理想的降糖藥，也是糖尿病藥物市場(chǎng)最大的推動(dòng)者。

2021年全球靶向GLP-1RA藥物市場(chǎng)達(dá)到160億美元，諾和諾德和禮來(lái)兩家公司合計(jì)占比約95%左右。其中禮來(lái)的度拉糖肽銷(xiāo)售額為65億美元左右，諾和諾德的司美格魯肽約為59億美元，利拉魯肽約為23億美元，度拉糖肽和司美格魯肽同時(shí)進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥TOP20。

國(guó)內(nèi)GLP-1市場(chǎng)

根據(jù)諾和諾德公司披露的數(shù)據(jù)，近年來(lái)，全球GLP-1RA市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)35.7%，遠(yuǎn)高于糖尿病用藥整體市場(chǎng)以及注射用降糖藥細(xì)分市場(chǎng)的增長(zhǎng)率。

GLP-1RA不只是在國(guó)際市場(chǎng)上大顯身手，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，進(jìn)入醫(yī)保后，銷(xiāo)量也大幅增長(zhǎng)。

度拉糖肽2020年的12月在中國(guó)進(jìn)入醫(yī)保后大幅降價(jià)，2021年在中國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售收入達(dá)1.17億美元。

司美格魯肽2021年4月在中國(guó)上市，12月被納入醫(yī)保，近半年的時(shí)間，在中國(guó)的銷(xiāo)售額就達(dá)到4600萬(wàn)美元。

GLP-1RA到底是什么？

1985年，Schmidt等從腸黏膜中被分離提取出第二種腸促胰島素，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），GLP-1依賴于其受體——GLP-1R發(fā)揮作用。GLP-1會(huì)促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌（胰高血糖素會(huì)升高血糖），刺激胰島β細(xì)胞釋放更多胰島素，產(chǎn)生降低血糖的作用。同時(shí)延緩胃排空的速度，使人不會(huì)感覺(jué)到饑餓，因此食欲就會(huì)下降，有利于控制體重。但天然GLP-1的一個(gè)很大的局限性就是，它在體內(nèi)的半衰期特別短，分泌后2-3分鐘，就會(huì)被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性給予的GLP-1，也同樣很快會(huì)被DPP4降解。

基于此，人們開(kāi)始從兩個(gè)方面進(jìn)行設(shè)計(jì)藥物，希望把GLP-1改造成治療糖尿病的藥物。一方面通過(guò)DPP4酶抑制劑，降低GLP-1在體內(nèi)的降解，從而達(dá)到降糖作用。另一方面，期望找到一類更長(zhǎng)效的GLP-1類似物，可以提高體內(nèi)GLP-1（類似物）的濃度和作用時(shí)間。

2005年，世界上第一款GLP-1類似物Exendin-4（Exenatide/ BYETTA/艾塞那肽）獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病的輔助治療，每天注射2針（BID）。Exendin-4來(lái)自于希拉毒蜥的毒液，能夠刺激胰島素的分泌，并且其降解速度比天然GLP-1慢。

自此，GLP-1RA賽道的競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始拉開(kāi)帷幕，其中以諾和諾德和禮來(lái)之間的“競(jìng)賽”最為精彩，它們的產(chǎn)品在GLP-1RA領(lǐng)域也一直占領(lǐng)著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。

2009年，諾和諾德的Liraglutide（1.2/1.8 mg）通過(guò)EMA批準(zhǔn)，2010年1月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病。Liraglutide除了優(yōu)秀的降糖作用以外，還證明了其兼具心血管獲益。作為第一個(gè)每天一次的注射型藥物，它與生俱來(lái)的一個(gè)天然缺陷是——打針次數(shù)太多了。

禮來(lái)則解決了這一問(wèn)題，它將GLP-1類似物（能夠抵抗DPP-4降解）融合到IgG4-Fc上，得到Dulaglutide，2014年獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病患者，每周一次給藥。

2017年諾和諾德在之前成功的基礎(chǔ)上推出了重磅產(chǎn)品——司美格魯肽，改進(jìn)版的Liraglutide?；谒久栏耵旊脑谂R床的優(yōu)異表現(xiàn)——糖尿病人群中最佳的降糖效果，肥胖人群中優(yōu)異的降體重效果，明確的心血管獲益以及腎臟獲益，人們一度認(rèn)為司美格魯肽是GLP-1RA賽道，甚至2型糖尿病賽道的終極產(chǎn)品。

2022年，禮來(lái)再度出擊，首次開(kāi)發(fā)出驚艷（？）的雙靶點(diǎn)藥物Tirzepatide。Tirzepatide可同時(shí)激活GLP-1和GIP受體。2022年5月13日，該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。在SURPASS 系列 III 期臨床中，Tirzepatide頭對(duì)頭擊敗了司美格魯肽、甘精胰島素、德谷胰島素。挑戰(zhàn)司美格魯肽成功意味著新一輪革命即將掀起，雙靶點(diǎn)類降糖藥即將成為后續(xù)降糖領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)者。

GLP-1RA強(qiáng)在哪？

自1922年人類使用動(dòng)物胰島素治療糖尿病以來(lái)，在100年的時(shí)間里，全球共發(fā)現(xiàn)、發(fā)明了約九大類主要的糖尿病治療藥物：磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類（TZDs）、格列奈類、GLP-1RA類、DPP-IV抑制劑類、SGLT-2抑制劑類。

在這9類藥物中，胰島素歷史最悠久，使用已近百年，但是它可能導(dǎo)致患者體重增加，并且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，注射給藥頻繁，市場(chǎng)規(guī)模近幾年一直在下降。傳統(tǒng)的口服藥中，二甲雙胍作為一款糖尿病初期首選產(chǎn)品，除了糖尿病初期可單用，一般會(huì)與其它糖尿病治療藥物聯(lián)用；磺酰脲類藥物、格列奈類都有低血糖和增重的不良反應(yīng)；α-糖苷酶抑制劑降低糖化血紅蛋白的幅度較小；TZDs有增重的副作用；SGLT2抑制劑容易導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)感染。

GLP-1RA降低糖化血紅蛋白水平在非胰島素產(chǎn)品中表現(xiàn)極為亮眼，更長(zhǎng)的半衰期使其可以實(shí)現(xiàn)一周，甚至更長(zhǎng)時(shí)間給藥一次。GLP-1的降糖作用是血糖依賴性的，因此發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)極低。不僅有與胰島素類似降糖功效，還有食欲控制、減肥和心血管獲益作用。這些益處，是胰島素和絕大多數(shù)口服降糖藥所不具備的。

從糖尿病到更廣闊的領(lǐng)域

在臨床上，GLP-1RA顯示出了良好的減肥效果。2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)GLP-1RA的減肥適應(yīng)癥，諾和諾德的利拉魯肽。利拉魯肽能夠占得先機(jī)，正是憑借其較好的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)三期臨床數(shù)據(jù)，每天使用3毫克利拉魯肽，堅(jiān)持56周后，約62%的肥胖患者體重下降了5%，34%的患者體重下降幅度達(dá)到10%。

近年來(lái)，GLP-1受體靶點(diǎn)正在成為減肥藥研發(fā)的主流方向。2021年6月，高劑量的司美格魯肽（Wegovy）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療超重或肥胖患者。該批準(zhǔn)基于STEP 3期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)果，接受Wegovy治療的臨床試驗(yàn)肥胖癥患者在68周內(nèi)平均體重減輕17-18%。

上述兩個(gè)產(chǎn)品在2021年貢獻(xiàn)營(yíng)收84億丹麥克朗（約合12.83億美元），同比增長(zhǎng)近50%。

禮來(lái)的Tirzepatide數(shù)據(jù)顯示，tirzepatide治療組患者第72周時(shí)的減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，平均減重最高達(dá)到22.5% (24kg)，而且15mg高劑量組有63%的患者減重達(dá)到20%以上。

除了肥胖癥，多家藥企還在開(kāi)發(fā)多種適應(yīng)癥。以諾和諾德為例，司美格魯肽探索的適應(yīng)癥包括降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、NASH、CKD、阿爾茨海默癥等。禮來(lái)Tirzepatide探索的新適應(yīng)癥包括NASH、HFpEF、睡眠呼吸暫停、CKD等。

鴻運(yùn)華寧與GLP-1RA

鴻運(yùn)華寧作為國(guó)內(nèi)一家原創(chuàng)新藥企業(yè)，在GLP-1RA領(lǐng)域也是早有布局，并且同時(shí)進(jìn)行了迭代創(chuàng)新升級(jí)。

第一代產(chǎn)品是全球唯一的超長(zhǎng)效GLP-1RA，適應(yīng)癥為2型糖尿病，兩周給藥一次，這極大增加了患者的依從性，目前該產(chǎn)品已經(jīng)處于臨床III期。

GMA102是鴻運(yùn)華寧開(kāi)發(fā)的全球第一個(gè)直接作用于GLP-1R的抗體類藥物，也是唯一一個(gè)具有GLP-1R偏好性（Biased）的抗體新分子。與現(xiàn)有GLP-1RA類藥物相比，該抗體分子安全窗較大，可實(shí)現(xiàn)較高的給藥劑量，在安全性上占有明顯的優(yōu)勢(shì)。在與度拉糖肽、司美格魯肽相比，藥效相當(dāng)，副作用更小，并且不需要通過(guò)逐步增加劑量滴定來(lái)進(jìn)行給藥。

第二代產(chǎn)品GMA106，是由拮抗型的GIPR抗體與GLP-1分子構(gòu)建成的融合蛋白。作為雙靶點(diǎn)的新M-Body藥物分子，一方面控制糖的代謝，調(diào)控血糖；另一方面，控制脂肪在體內(nèi)的積累，所以它可以同時(shí)調(diào)控血糖和脂肪蓄積。該產(chǎn)品具有抗體藥物半衰期長(zhǎng)，用量小的特點(diǎn)，在有效性、長(zhǎng)效性和安全性方面占有明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)于肥胖、糖尿病和脂肪肝等疾病，預(yù)期會(huì)有更好的療效。

在此基礎(chǔ)上，又開(kāi)發(fā)了第三代的產(chǎn)品，是一個(gè)多靶點(diǎn)多功能的候選分子。從控制脂肪增量以及除去脂肪存量?jī)蓚€(gè)方面來(lái)著手，旨在實(shí)現(xiàn)更好的減肥和治療非酒精脂肪肝方面疾病的目標(biāo)。

隨著GLP-1RA類藥物的繼續(xù)深入研究和開(kāi)發(fā)，其適應(yīng)癥也開(kāi)始從糖尿病走向更廣闊的領(lǐng)域，給患者帶來(lái)了更便利的用藥體驗(yàn)，以及降糖、減重、心血管受益等更多的健康改善，在未來(lái)我們期待GLP-1賽道的不斷創(chuàng)新，能夠給患者帶來(lái)更多更好的藥物，為人類健康助力！

參考資料：

1、 《GLP-1的前世今生——追尋Best-in-Class GLP-1RA的愛(ài)恨情仇》，孫學(xué)鋒，藥時(shí)代，2021年。

2、 《糖尿病藥物百年變遷，下半場(chǎng)誰(shuí)主沉??？》，藥渡，2021年。

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