中藥是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防、治療、診斷疾病并具有康復(fù)與保健作用的物質(zhì)。中藥主要來源于天然藥及其加工品，包括藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑?！吨腥A人民共和國藥典（2020年版）》一部中收載中藥2711種[1]。中藥是中國人民上千年用藥實踐的總結(jié)，是世界醫(yī)學(xué)的瑰寶。西藥通?；瘜W(xué)成分單一，靶點明確，作用機制明確，而中藥通常為多組分、多途徑、多靶點相互作用，協(xié)同發(fā)揮藥效。尤其，中藥對于慢性病的治療上具有獨特的優(yōu)勢。
中藥藥代動力學(xué)（Pharmacokineitcs of Traditional Chinese medicine）是借助于動力學(xué)原理，研究中藥活性成分、組分、中藥單方和復(fù)方在體內(nèi)的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代謝（metabolism，M）和排泄（excretion，E）（簡稱ADME）的動態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時量-時效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門學(xué)科[2]，它是中藥藥理學(xué)的重要分支，對闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、揭示中藥有效性與安全性的科學(xué)內(nèi)涵、中藥新藥研發(fā)與劑型改進(jìn)及方劑配伍機制、以及優(yōu)化中藥臨床治療、指導(dǎo)臨床合理用藥等方面均發(fā)揮了十分重要的作用[3]。
中藥常以復(fù)方入藥，其含有的幾百上千種成分同時進(jìn)入人體，有效成分復(fù)雜、多變，使得其在體內(nèi)的ADME特征以及動力學(xué)特征與西藥經(jīng)典藥代動力學(xué)具有很大的差異。如何科學(xué)評價中藥在機體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征、體現(xiàn)中藥藥代動力學(xué)對整體性特點、揭示中藥藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)、闡明體內(nèi)暴露量與藥效的相關(guān)性意義重大。本文將從中藥的特點、中藥的藥代動力學(xué)特點、中藥藥代動力學(xué)的研究思路與方法、中藥藥物相互作用研究、中藥的生物分析方法幾個方面進(jìn)行論述。
中藥新藥研究大多是在已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗和確切療效的中藥方劑基礎(chǔ)上的研究，其“源于臨床-證于實驗-回歸臨床”的研究過程體現(xiàn)了中藥研究的特點和規(guī)律[4]。（1）中藥制劑具有多成分、多靶點、多效應(yīng)的特點。中藥制劑采用源于自然界的植物、動物和礦物為原料，又具有四氣五味、升降沉浮等藥性特點，常以復(fù)方入藥。用藥時需遵循君臣佐使、七情和合、去性存用、升降相因、五行配伍等配伍理論。因此中藥通常是由多種成分組成的復(fù)雜體系，由多種化學(xué)成分相互作用多靶點發(fā)揮多效應(yīng)的藥效作用。比如，心血管疾病、癌癥、精神疾病等涉及多種分子機制的失調(diào)，而非單一機制的失調(diào)。應(yīng)對這些復(fù)雜疾病，復(fù)方藥物和聯(lián)合用藥常常具有治療優(yōu)勢[5]，這也體現(xiàn)了中藥的整體作用的特點。（2）中藥的有效成分的含量存在差異。中藥由于其“道地藥材”的屬性使得其不同產(chǎn)地的藥材有效成分的含量存在差異，從而會帶來藥效上的差異。另外，中藥通常經(jīng)過蒸、煮、炒、炙等工序加工炮制入藥。中藥材經(jīng)炮制后，其主要成分也可能發(fā)生質(zhì)和量的變化。比如，從療效角度來講，有毒中藥通過炮制可以達(dá)到增效減毒、緩和藥性的目的。（3）傳統(tǒng)中藥大都是口服給藥，胃腸道的pH環(huán)境變化會影響藥物的吸收[6]。中藥的特點也是其研究的難點。比如：中藥成分復(fù)雜，如何選擇藥效指標(biāo)代表藥物對機體作用的整體性？同時，中藥復(fù)方具有多味藥物組成，復(fù)方中的藥物之間、化合物和化合物的作用紛繁復(fù)雜，從而會導(dǎo)致藥代動力特征不同尋常，如何解讀這些特征以及藥代-藥效的相關(guān)性？
中藥藥代動力學(xué)研究內(nèi)容包括考察給藥后中藥的體內(nèi)物質(zhì)暴露；研究中藥活性成分的藥動學(xué)特征、吸收和體內(nèi)變化過程（分布、代謝、排泄）以及相關(guān)的分子作用機制；研究中藥成分體內(nèi)暴露和藥代特征與其藥效作用的關(guān)系；考察與其成分體內(nèi)暴露和變化過程關(guān)聯(lián)的中藥安全性問題；研究方劑配伍的藥代機理和作用模式、中藥與化藥合用時的藥代問題等[5]。中藥的藥代動力學(xué)的研究過程不同于化藥，化藥的藥代動力學(xué)研究是從藥物的發(fā)現(xiàn)到臨床研究階段，可為藥物候選物的成藥性評價提供支持；而中藥的藥代動力學(xué)研究是從臨床實踐回到科研再走向臨床實踐的過程。中藥的藥代動力學(xué)的研究可為中醫(yī)藥理論提供依據(jù)。中藥提取物、中藥配伍、中藥炮制均呈現(xiàn)具中藥特色的藥代動力學(xué)特點。中藥活性單體與提取物的藥動學(xué)比較研究，發(fā)現(xiàn)提取物中的共存成分對活性標(biāo)識成分體內(nèi)過程的影響較為復(fù)雜。其影響可能是促進(jìn)吸收、增加暴露程度、延長滯留時間；也可能是抑制吸收，降低暴露程度，縮短滯留時間；甚至同一結(jié)構(gòu)類型的不同成分也可能表現(xiàn)出不同的變化趨勢[7]。配伍是復(fù)方中藥的核心理論，藥對配伍的目的是增效減毒, 不同的配伍比例和配伍藥味會影響藥物中有效成分在體內(nèi)吸收代謝過程：配伍后可能使藥效成分在體內(nèi)吸收增加、暴露量增加、滯留時間延長，起到增效的作用[8-9]；同時，也可以降低毒性成分在體內(nèi)的吸收和暴露、縮短滯留時間，起到緩和藥性、減毒的作用[10-11]。有些藥對配伍后對不同成分具有不同甚至相反的藥動學(xué)影響[12-13]。中藥提取物通過炮制過程溶出有效成分，可促進(jìn)有效成分的吸收以及調(diào)控CYP450酶的作用可增加部分活性成分的生物利用度，同時，可降低無關(guān)成分的生物利用度[14-16]。此外，有研究表明，醋炙在一定程度上提高了活性成分的肝臟靶向效果，為醋主入肝經(jīng)、醋炙可緩和藥性的炮制作用提供了理論依據(jù)[17]。上述研究為中藥的炮制理論提供了現(xiàn)代藥動學(xué)數(shù)據(jù)的支持[18-20]。口服給藥方式為傳統(tǒng)中藥的服用方式，中藥進(jìn)入人體后，必然會接觸腸道菌群。中藥可通過腸道菌還原、水解轉(zhuǎn)化為有效成分發(fā)揮藥效。王琰、楊秀偉等國內(nèi)專家學(xué)者在生物堿、黃酮、多糖、皂苷等中藥成分與腸道菌的相互作用研究方面積累了大量的數(shù)據(jù)，為中藥腸道菌代謝研究提供了科學(xué)依據(jù)[21-22]。此外，中藥的人體藥代動力學(xué)在中藥新藥的研究中至關(guān)重要。但由于倫理學(xué)等方面的限制，很難直接在人體上開展研究[3]。并且面臨諸多難題，如復(fù)方中藥新藥的劑量與療效之間很難找到明顯的量效關(guān)系，這或許與中藥成分多種多樣，使得藥物與療效之間未必存在線性關(guān)系有關(guān)[23-24]。
以1963年陳瓊?cè)A教授對大黃的藥代動力學(xué)研究為代表，80年代國內(nèi)外學(xué)者對中藥的有效成分和單味中藥進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，到了90年代，開始著重對對中藥復(fù)方及中成藥進(jìn)行研究。這些方法均是嘗試用中藥或復(fù)方中藥效作用明確的某一個或某幾個成分來代表中藥整體進(jìn)行研究，這對某些中藥藥代動力學(xué)研究起到了一定的作用[25]。但是，中藥的藥效是多種化學(xué)成分相互作用、中藥與機體相互作用所產(chǎn)生的綜合結(jié)果，單純采用西方植物藥研究方法無法闡明中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵。中藥多組分藥代動力學(xué)仍是以尋找中藥及復(fù)方中的活性物質(zhì)為研究重點，與以往研究的不同之處在于，該類研究充分考慮了中藥“整體觀”的特點和中藥有效成分在體內(nèi)的變化過程，綜合運用多學(xué)科知識和現(xiàn)代先進(jìn)的分離分析手段，構(gòu)建中藥及其復(fù)方吸收、分布、與靶細(xì)胞結(jié)合的體內(nèi)外技術(shù)平臺，通過尋找中藥發(fā)揮作用的體內(nèi)效應(yīng)成分（群），來追溯其在中藥直接提取物中的物質(zhì)形式[25]?；诮M學(xué)的中藥藥代動力學(xué)研究從機體對中藥產(chǎn)生的內(nèi)源性小分子應(yīng)答這一角度，通過同時監(jiān)測中藥原型及被代謝成分（藥代）和內(nèi)源性小分子代謝物（代謝組）的變化，探索中藥與人體兩個系統(tǒng)之間的相互作用[26]。具有中醫(yī)藥特色的中藥的藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)（PK/PD）結(jié)合的研究方法著眼于藥物的體內(nèi)過程、藥物效應(yīng)及二者之間的關(guān)系，有利于闡明藥物作用機制，且以現(xiàn)代科學(xué)闡述中藥組方原理，為研究古方、篩選新方提供科學(xué)依據(jù)和方法[25]。1、中藥多組分藥代動力學(xué)
傳統(tǒng)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究思路和方法來源于西方天然藥物的研究思路，即對中藥的化學(xué)成分進(jìn)行提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定，然后評價生物活性，確定有效成分[27]。中藥的療效通常來源于復(fù)方中多種藥效物質(zhì)的綜合作用，而經(jīng)純化分離后，中藥的內(nèi)在系統(tǒng)聯(lián)系亦被割裂，中藥多組分、多靶點、多途徑的協(xié)同作用機制無法展現(xiàn)，也就難以反映其整體辨證施治的優(yōu)勢所在[26]。考慮到中藥組分協(xié)同用藥的整體思想，許多學(xué)者采用同時定量描述多個單體成分的動力學(xué)，以此來描述中藥整體的動力學(xué)特征[28]。選擇中藥藥代標(biāo)識物開展多組分藥代動力學(xué)研究有助于闡明主要活性成分在體內(nèi)的藥代特征，是中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究的重要內(nèi)容。中藥藥代標(biāo)識物指以給藥后體內(nèi)出現(xiàn)的并能用現(xiàn)有分析技術(shù)檢測的中藥物質(zhì)（原型成分或代謝物），來反映或預(yù)測與中藥藥效或安全性關(guān)聯(lián)的中藥體內(nèi)物質(zhì)暴露、影響暴露的因素及與暴露相關(guān)的其他重要因素[5]。活性單體與中藥提取物藥代動力學(xué)比較研究可通過分別測定多種單體和（或）單體混合以及相當(dāng)劑量的中藥提取物給藥后各成分的藥動學(xué)參數(shù)，比較其差異來分析中藥提取物多成分藥動學(xué)相互作用。中藥提取物藥對配伍的藥代動力學(xué)研究則可通過比較單味提取物與藥對混合提取物在分別給藥后的體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的差異，分析存在的藥動學(xué)相互作用，闡述可能的配伍機制。炮制的中藥多組分藥代動力學(xué)可通過對比中藥炮制前后人血成分藥動學(xué)參數(shù)的差異闡明炮制的內(nèi)在作用機制[7]。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性，以及機體狀態(tài)的不可預(yù)測性，給治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題[2]，屠鵬飛等[27]綜述了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究的方法。還有學(xué)者提出基于權(quán)重的多效應(yīng)成分分類整合藥代動力學(xué)研究的概念，即針對效應(yīng)成分相對明確的復(fù)方中藥，按化合物類型對由中藥復(fù)方所含多種有效成分分類成可數(shù)的類群，對分類整合后總類群的經(jīng)時變化血藥濃度，用經(jīng)典的藥代動力學(xué)理論與模型進(jìn)行描述的方法。但是，由于復(fù)方中藥成分復(fù)雜，部分明確的有效成分能否代表該復(fù)方中藥并不確定，基于權(quán)重的藥代動力學(xué)分析更增加了藥代動力學(xué)參數(shù)的不確定性，該方法無法指導(dǎo)藥物的用法用量，也無法進(jìn)行治療藥物的監(jiān)測[29]。中藥成分眾多，尤其經(jīng)組方配伍后的中藥復(fù)方化學(xué)成分更加復(fù)雜，使得各成分的藥代特征相差較大。單體成分的藥動學(xué)參數(shù)簡單疊加并不能代替整體藥動學(xué)效應(yīng)，雖能體現(xiàn)單體間的相互作用，但無法反映中藥的整體性[26]。同時，某些微量甚至痕量成分，以及藥物等代謝產(chǎn)物表現(xiàn)為血藥濃度低，難于檢測或富集，無法評估其活性。上述諸多因素，導(dǎo)致多組分藥代動力學(xué)無法指導(dǎo)中藥的臨床用藥。2、基于組學(xué)的中藥藥代動力學(xué)研究
多組分藥代動力學(xué)研究不足以反映中藥的整體性特征，有學(xué)者提出了基于組學(xué)的研究思路，包括化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、中藥藥代動力學(xué)-代謝組學(xué)。羅國安等[30]認(rèn)為中藥復(fù)方和人體之間是一個“干預(yù)-應(yīng)答”相互作用的生物學(xué)過程，而這種應(yīng)答可以用代謝組學(xué)來準(zhǔn)確表征。代謝組學(xué)可以間接地反映中藥復(fù)方的藥代動力學(xué)的特征，甚至能反映藥動學(xué)個體差異。化學(xué)物質(zhì)組學(xué)是將單味中藥或中藥方劑所含的復(fù)雜成分看作組合化學(xué)庫或化學(xué)物質(zhì)組，采用組合化學(xué)或組學(xué)的方法研究中藥物質(zhì)基礎(chǔ)[31]，即將中藥進(jìn)行分離后，采用現(xiàn)代儀器分析方法如液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、高分辨質(zhì)譜等對各成分進(jìn)行解析，再確定活性物質(zhì)組[27]。代謝組學(xué)是對生物體體液、組織中的內(nèi)源性和外源性小分子代謝產(chǎn)物（小于1500 Da）進(jìn)行靶向和非靶向的定性、定量分析。通過代謝組學(xué)分析患者和健康生物樣本的代謝譜差異，可以發(fā)現(xiàn)與疾病密切相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物，為疾病的病理變化機制提供重要的參考。中藥代謝組學(xué)是研究給予中藥后，藥物對機體代謝通路的影響。中藥代謝組學(xué)可以動態(tài)監(jiān)測給藥后動物體代謝譜圖的變化趨勢，可用于發(fā)現(xiàn)與毒物相關(guān)的生物標(biāo)志物，在中藥毒理學(xué)研究中發(fā)揮越來越重要的作用。中藥藥效代謝組學(xué)研究也存在著成分不清、科學(xué)問題不明確、缺乏深入的靶點探索等問題[32]。中藥藥代動力學(xué)-代謝組學(xué)的研究是基于代謝組學(xué)的研究方法研究中藥和機體的相互作用，以期闡明藥代-藥效相關(guān)性。根據(jù)中醫(yī)“癥候”理論，以藥效為基礎(chǔ)，逆向解析中藥進(jìn)入體內(nèi)后所導(dǎo)致的與機體生理、病理狀態(tài)息息相關(guān)的內(nèi)源性小分子代謝物變化與藥物經(jīng)時變化的相關(guān)性，進(jìn)而闡明藥物的代謝通路和作用機制，以及中藥副作用產(chǎn)生機制等問題。該方法從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度揭示中藥的作用機制，提示中藥發(fā)揮作用的可能代謝途徑，甚至可能發(fā)揮作用的靶點通路。這種自下而上的研究模式有利于克服當(dāng)前中藥藥動學(xué)和中藥代謝組學(xué)研究中的種種不利因素，牢牢把握疾病-人體-中藥三者之間的因果關(guān)系，符合中醫(yī)藥整體觀的研究方法論，使得對中藥復(fù)雜體系的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究有的放矢，為中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究以及中醫(yī)辨證論治理論研究開辟了局面。此外，如何將生物體內(nèi)代謝物的變化與相應(yīng)的中藥化學(xué)成分進(jìn)行關(guān)聯(lián)，同時如何將不同平臺的中藥代謝組學(xué)結(jié)果進(jìn)行整合，以及如何將中藥代謝組學(xué)結(jié)果與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等其他的系統(tǒng)生物結(jié)果進(jìn)行有機的整合，通過形成一套完整的整體組學(xué)策略，來研究中藥復(fù)方的多靶點、多效應(yīng)，如何建立完全符合中醫(yī)特點的、整體觀念的研究理論，如何選擇藥效學(xué)指標(biāo)以全面反映多功效中藥的各種臨床療效等，是中藥藥代動力學(xué)-代謝組學(xué)亟待解決的問題[26, 33]。3、藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合研究方法
PK-PD模型前者為闡明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄過程及經(jīng)時動力學(xué)過程，后者描述藥物效應(yīng)隨時間變化的特征，采用數(shù)學(xué)模型將兩個動力學(xué)過程整合，即將藥物在體內(nèi)的經(jīng)時變化（時間-濃度）及其對生物機體對效應(yīng)結(jié)合起來，可以更加準(zhǔn)確地評價藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的動態(tài)變化，有助于全面系統(tǒng)地解答中藥物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制，該法已逐漸成為中藥藥代動力學(xué)研究的熱點方法。目前PK-PD模型主要有以下幾種：線性模型、對數(shù)線性模型、最大效應(yīng)模型和Sigmoid Emax模型、Sheiner效應(yīng)模型、Paalzow效應(yīng)模型、多重受體反應(yīng)理論[34]。其中，藥效學(xué)模型大多采用Sigmoid Emax 模型模型。為了表征中藥整體PK/PD行為，郝海平[35]首次提出“中藥多組分整合藥代動力學(xué)研究”。該研究思路在血塞通注射液及脈絡(luò)寧注射液的臨床試驗得以應(yīng)用，提出了血塞通注射液的優(yōu)化臨床給藥方案, 初步證明中藥的藥代動力學(xué)研究在臨床中藥制劑給藥方案設(shè)計與優(yōu)化中應(yīng)用的可行性和重要意義。但科學(xué)評價中藥的整體PK/PD特征仍需進(jìn)一步探索新的模型整合研究方法。通過對中藥活性成分的PK-PD相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計分析，可獲得藥物暴露量與藥理效能之間的關(guān)系，可以指導(dǎo)中藥新藥的研發(fā)及臨床安全性和有效性的評估。對于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確的中藥，采用藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合的方法，需要在眾多有效成分中，選擇與復(fù)方整體藥效相關(guān)性較高的成分，來表征復(fù)方總體藥代動力學(xué)的特征在實際研究中難度較大。同時，中藥作用通路廣泛，選擇合適關(guān)乎藥效的指標(biāo)至關(guān)重要。4、生物效應(yīng)法
生物效應(yīng)法是研究中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的常用的方法，尤其針對成分不明確的中藥復(fù)方。生物效應(yīng)法體現(xiàn)了中藥復(fù)方的整體觀思想，符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論。主要有藥理效應(yīng)法、藥物累積法、微生物指標(biāo)法，如表1所示。
表1 生物效應(yīng)法研究內(nèi)容及特點[35, 36]
中藥通過多成分多靶點模式發(fā)揮良好中醫(yī)藥整體治療作用，中藥多組分間會產(chǎn)生廣泛的代謝/轉(zhuǎn)化，并且中藥多成分間的相互作用同樣會使中藥有效單體成分的藥動學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生改變。中藥可以通過多種機制引起對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生作用，當(dāng)生物體藥酶/轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)發(fā)生改變時，會使得藥物的體內(nèi)處置與動力學(xué)特征發(fā)生改變，進(jìn)而影響藥效作用甚至產(chǎn)生毒副反應(yīng)[6, 33]，藥代動力學(xué)的藥物相互作用主要是通過對藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體的抑制和誘導(dǎo)作用、或通過與腸道微生物發(fā)生相互作用而產(chǎn)生，這種相互作用可能發(fā)生于中藥單體成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄任意一個環(huán)節(jié)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過程，見表2。此外，中藥會通過影響胃腸道pH環(huán)境改變聯(lián)用藥物的離子狀態(tài)，從而改變其吸收程度；還可能通過影響pH敏感轉(zhuǎn)運體（如OATP）的改變影響聯(lián)用藥物吸收；中藥還能通過調(diào)節(jié)胃排空以及與血漿蛋白競爭性結(jié)合影響聯(lián)用藥物的PK特征；此外，中藥可能還通過損傷肝或/和腎功能影響聯(lián)用藥物的消除。
表2 中藥衍生組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDIs）的藥代動力學(xué)機制[6]
通常中藥產(chǎn)生的相互作用危害較低，并且停藥后便可消失。但是，眾多研究結(jié)果存在互相矛盾的現(xiàn)象。有學(xué)者[6]建議，首先需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)規(guī)范，統(tǒng)一名稱，不僅僅是中藥的名稱，還有拉丁名。第二，需要規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化提取方法，需要嚴(yán)格控制質(zhì)量，鑒于臨床常用煎煮劑，所以采用水提物更具臨床意義。第三，實驗所選的評價系統(tǒng)較為重要，例如，推薦基于人組織和細(xì)胞的系統(tǒng)。另外，對于中藥粗提物，肝細(xì)胞或者肝微粒體系統(tǒng)不適用，第四，進(jìn)行研究時應(yīng)關(guān)注組織中藥物的暴露水平，而不是血漿藥物暴露水平。最后，應(yīng)全面解讀獲得的結(jié)果，不能僅通過80-125%這個區(qū)間評判藥物在人體上潛在的相互作用。
中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機體狀態(tài)的不可預(yù)測性，給中藥藥代動力學(xué)研究帶來了諸多問題[35]，而中藥進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮療效的活性形式如果能被定性、定量可能是了解其體內(nèi)過程的前提。因此，建立在復(fù)雜體系中實現(xiàn)分離、分析待測物的生物樣本分析技術(shù)，是開展中藥藥代動力學(xué)研究的關(guān)鍵所在。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)和儀器的發(fā)展，如高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、飛行時間質(zhì)譜、離子淌度質(zhì)譜以及生物樣品前處理、在線分離等技術(shù)，使得復(fù)雜多樣的、痕量藥效活性成分在體內(nèi)的定性、定量分析得以實現(xiàn)。除此之外，還有酶聯(lián)免疫法、毛細(xì)管電色譜法、放射性標(biāo)記法等用于中藥藥代動力學(xué)研究，極大地豐富了該研究領(lǐng)域的技術(shù)種類。絕大部分中藥多成分藥動學(xué)研究是對已有對照品的成分進(jìn)行分析，隨著色譜、質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，也隨之涌現(xiàn)出來了半定量分析策略，可以應(yīng)用于沒有對照品時的體內(nèi)藥物分析。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)是將色譜分離技術(shù)與質(zhì)譜檢測技術(shù)兩者相結(jié)合，兼具色譜的分離能力和質(zhì)譜的高靈敏度、高特異性以及抗干擾能力強等特點，可以應(yīng)對中藥復(fù)雜組分的快速檢測、鑒定和準(zhǔn)確定量，使其在中藥藥代動力學(xué)研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。質(zhì)譜按照質(zhì)量分析器可分為：四極桿（Quadruple，簡稱Q）、離子阱（Ion trap，簡稱IT）、飛行時間質(zhì)譜（Time of flight，簡稱TOF）、軌道阱（Orbitrap）、線性離子阱-傅立葉變換-離子回旋共振（Linear ion trap-Fourier transform ion cyclotron resonance，簡稱LTQ-FTICR），以及將不同類型的質(zhì)量分析器串聯(lián)起來的復(fù)合式串聯(lián)質(zhì)譜，如的三重四極桿質(zhì)譜（QQQ）、四極桿-飛行時間質(zhì)譜（Q-TOF）（如圖1所示）、離子阱-飛行時間質(zhì)譜（IT-TOF）、液相色譜-核磁共振-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（Liquid chromatography-nuclear magnetic resonance-mass spectrometry，簡稱LC-NMR-MS）。各類型質(zhì)譜在中藥的定性、定量研究中的比較如表3所示。
圖1 三重四極桿質(zhì)譜儀和Q-TOF質(zhì)譜儀表3 液相色譜/質(zhì)譜法在中草藥定性、定量分析中的比較[37]
Orbitrap、Q-TOF、IT-TOF、LTQ-FTICR可以同時提供多級質(zhì)譜信息以及高分辨質(zhì)量數(shù)的數(shù)據(jù)，在中藥及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定的應(yīng)用上具有絕對的優(yōu)勢，尤其，近年來數(shù)據(jù)的掃描模式從傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)依賴掃描模式（Data dependent acquisition，DDA）發(fā)展到數(shù)據(jù)非依賴掃描（Data independent acquisition，DIA）（如表4和圖2所示）。通過MSE、MSALL技術(shù)（全分子量范圍）、SWATH技術(shù)（Sequential windowed acquisition of all theoretical fragmention）獲得掃描范圍內(nèi)的全部粒子的碎片信息，具有強大的分辨率、掃描速率及高靈敏度等優(yōu)勢。
圖2 自下而上的蛋白質(zhì)組學(xué)中數(shù)據(jù)非依賴掃描 [38]表4 數(shù)據(jù)非依賴掃描計劃[38]
中藥中的活性成分及其代謝產(chǎn)物的定性研究極具挑戰(zhàn)，不光中藥本身成分復(fù)雜，同時又引入生物基質(zhì)的干擾，以及復(fù)雜的中藥體系與人體相互作用后會產(chǎn)生豐富的代謝產(chǎn)物，使得該工作面臨重重挑戰(zhàn)。目前可結(jié)合通過標(biāo)準(zhǔn)品對照，質(zhì)譜、核磁技術(shù)解析數(shù)據(jù)庫篩選的方式。在已有標(biāo)準(zhǔn)品的情況下，可以通過化合物在色譜柱上的保留行為，如峰位、紫外吸收特征鑒定。但前提是需保證各成分間應(yīng)達(dá)到基線分離。先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)可以提供豐富的質(zhì)譜信息，可結(jié)合背景扣除技術(shù)對背景噪音進(jìn)行扣減，以減少基質(zhì)中的成分對待測物的干擾。運用背景扣除技術(shù)，可以識別淹沒在背景信號中的微量或痕量物質(zhì)。對于識別出來的未知成分根據(jù)碎片信息、準(zhǔn)確的質(zhì)量數(shù)信息以及碎片信息，結(jié)合質(zhì)譜裂解的規(guī)律，結(jié)合先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理手段，如：質(zhì)量虧損過濾、子離子過濾、中性丟失過濾以及同位素分布過濾等方法，確定分子式，推斷化合物的結(jié)構(gòu)。質(zhì)譜解析工作量巨大，研究者們將中藥的原型藥物及其體內(nèi)的代謝產(chǎn)物根據(jù)母核結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類，具有相同母核結(jié)構(gòu)的化合物可被歸為一種類型，同一類型的化合物會具有相似的碎片離子和質(zhì)譜裂解規(guī)律。通過軟件總結(jié)不同類別化合物的特征碎片離子和質(zhì)譜裂解規(guī)律，建立數(shù)據(jù)庫，如基于診斷碎片離子擴展策略（Diagnostic fragment-ion-based extension strategy）[39]。近年來，隨著質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合組學(xué)研究手段，中藥的定性分析上有了長足的進(jìn)步。宋月林采用多維/多柱色譜-質(zhì)譜聯(lián)用結(jié)合多種掃描模式、在線能量分辨質(zhì)譜（online ER-MS）[40]、直接注射（DI）分析-擬靶向代謝組學(xué)等方法[41]，建立了國際領(lǐng)先的中藥化學(xué)成分高效分離與精確識別技術(shù)體系及其平臺。中藥數(shù)據(jù)庫可極大提高中藥及其代謝產(chǎn)物鑒定的研究進(jìn)程。目前，中藥化學(xué)成分的數(shù)據(jù)庫有TCM Database@Taiwan、TCMID、CEMTDD、SuperToxic和 SuperNatural等。這些數(shù)據(jù)庫能夠提供包括中藥中的成分、中藥單方、中藥復(fù)方的結(jié)構(gòu)、代謝、靶點毒性等信息的檢索服務(wù)。豐富和完善中藥數(shù)據(jù)庫的信息也是推動中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的重要部分。化藥的藥代動力學(xué)的研究對象是通過選擇藥效和安全性相關(guān)的原型藥或/和代謝產(chǎn)物確定的。前文已述，這對中藥來說難度較大。通常，中藥會通過測定藥代指標(biāo)成分來代表中藥的整體藥代動力學(xué)。藥代指標(biāo)成分可能是一個或幾個藥效明確、結(jié)構(gòu)已知的活性組分、或者體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，并且它們與藥效或/和安全性相關(guān)。王彩虹[42]總結(jié)了指標(biāo)成分選擇的方法：基于藥代動力學(xué)特征選擇指標(biāo)成分、基于體內(nèi)代謝途徑選擇藥代指標(biāo)成分、基于（預(yù)測的）藥理活性（毒性）選擇藥代指標(biāo)成分。確定了指標(biāo)成分，即可采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行檢測，通過建立分析方法、對方法進(jìn)行驗證，然后應(yīng)用于實際樣品分析中。對于已知信息或假定信息可通過質(zhì)譜不同的掃描模式有針對性地獲取數(shù)據(jù)。質(zhì)譜的掃描模式包括單離子監(jiān)測掃描（Single ion monitoring，SIM）、選擇反應(yīng)監(jiān)測掃描（Selective reaction monitoring，SRM）、多反應(yīng)監(jiān)測掃描（Multi-reaction monitoring，MRM）、母離子掃描、中性丟失掃描等。其中，MRM是對復(fù)雜混合物中目標(biāo)物進(jìn)行定量的重要技術(shù)手段，是質(zhì)譜定量的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來發(fā)展的Scheduled MRM（sMRM）模式可解決峰太細(xì)，掃描點數(shù)不夠的問題，可實現(xiàn)大量化合物的準(zhǔn)確MRM檢測[43, 44]。曹璐靖等[7]總結(jié)了基于HPLC-MS/MS、UPLC(UHPLC)-MS/MS和UFLC-MS/MS分析技術(shù)的中藥提取物多成分（5種及以上）藥代動力學(xué)研究概況，涵蓋中藥提取物中的黃酮類、生物堿類、萜類、皂苷類、酚酸類等一類或多類中藥活性成分的藥代動力學(xué)研究。作為擁有集小分子、生物大分子于一體的PK/PD研究服務(wù)平臺，陽光德美在中藥的PK/PD研究中具有豐富的經(jīng)驗，如中藥多組分藥代動力學(xué)研究、流感病毒的qPCR檢測以及抗抑郁中藥的生物標(biāo)志物研究等，部分案例分享如下。中藥千金藤素（Cepharanthine）具有廣泛的藥理活性，臨床上應(yīng)用于放化療引起的白細(xì)胞減少癥。2022年5月10日，中國科學(xué)家獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，專利說明書顯示，體外實驗10μM（微摩爾/升）千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍。陽光德美團隊成員早在2009年開展了該藥注射液的臨床I期臨床研究，建立了一種高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）快速、靈敏、特異測定人血漿中千金藤素的方法，通過AGILENT XDB-C8色譜柱進(jìn)行分離，采用電噴霧電離（ESI）和多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）在正離子模式下進(jìn)行質(zhì)譜分析，并通過優(yōu)化前處理條件、流動相降低非同位素內(nèi)標(biāo)的干擾，定量下限達(dá)到了0.500 ng/mL，成功應(yīng)用于人體藥代動力學(xué)研究。
圖3 千金藤的結(jié)構(gòu)及藥時曲線[45]某中藥制劑化學(xué)成分復(fù)雜，血漿中的干擾成分較多；需要同時檢測兩對同分異構(gòu)體，共四個化合物，且給藥后血漿中的濃度較低，需要很低的靈敏度，這些都對分析方法有極大的挑戰(zhàn)。我們通過較緩的梯度和較嚴(yán)格的流動相能更有效的分離兩對同分異構(gòu)體和干擾組分。另外采用固相萃取的方法，一方面可以去除部分干擾，另一方面固相萃取與傳統(tǒng)的液液萃取法相比較可以提高分析物的回收率，更有效地將分析物與干擾組分分離，減少樣品預(yù)處理過程，使操作簡單、省時、省力。某中藥制劑具有活血化瘀作用，臨床用于預(yù)防和治療心腦血管疾病。我們通過對流動相和色譜柱前處理的優(yōu)化，實現(xiàn)了使用非同位素內(nèi)標(biāo)也能滿足檢測需求，且線性范圍達(dá)900倍。還通過優(yōu)化前處理條件、流動相、色譜柱等，解決了基質(zhì)效應(yīng)，極大地提高了靈敏度。同時采用了沉淀蛋白的前處理方法，比文獻(xiàn)的固相萃取方法更節(jié)約成本。
圖5 某中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線及待測物和非同位素內(nèi)標(biāo)的色譜圖[46]某中藥顆粒臨床用于治療流行性感冒，通過采集口咽拭子檢測流感病毒抗原陽性篩選受試者，并以流感病毒核酸轉(zhuǎn)陰率作為療效指標(biāo)之一。我們采用實時熒光定量PCR法對口咽拭子中提取得到的核酸進(jìn)行擴增，通過與Cut Point值對比，進(jìn)行病毒核酸陰陽性的判斷（如圖6所示）。圖6 不同樣本的Flu A病毒核酸檢測結(jié)果及qPCR儀和核酸提取儀[46]某中藥提取物具有一定的鎮(zhèn)靜、抗抑郁作用，在研究其給藥后對神經(jīng)因子生物標(biāo)志物濃度水平的影響實驗中，我們采用數(shù)字式單分子免疫陣列分析儀（Simoa）建立了檢測血清中Tau、pTau181、Aβ40和Aβ42濃度的方法。該方法的難點之一是篩選既能達(dá)到檢測目的、又適用于數(shù)字式單分子免疫陣列分析儀的抗體對；二是解決基質(zhì)效應(yīng)與方法靈敏度的相對關(guān)系問題。我們在保證足夠的靈敏度的前提下，通過預(yù)處理或稀釋等方法消除了基質(zhì)效應(yīng)。圖7 生物標(biāo)志物Tau、pTau181、Aβ40和Aβ42標(biāo)準(zhǔn)曲線[46]
傳統(tǒng)中藥是中華民族長期臨床實踐總結(jié)，因其來源于大量臨床實踐與應(yīng)用，安全性和有效性具有保證。經(jīng)科學(xué)家們的不懈探索，中藥藥代動力學(xué)研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍不足以揭示中醫(yī)藥內(nèi)涵，整體觀是中藥用藥的精髓所在，也是中藥藥代動力學(xué)研究應(yīng)當(dāng)遵循的指導(dǎo)思想。相信隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥研究在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，在尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗與臨床實踐相結(jié)合的前提下，建立符合中醫(yī)理論的中藥藥代動力學(xué)的研究體系，最終闡明多組分、多靶點、多效應(yīng)的科學(xué)內(nèi)涵。中藥必將會走出具有中國特色發(fā)展之路，走出國門、走向世界。- 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 2020年版[M]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2020.
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46.數(shù)據(jù)來源于陽光德美.
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