作為JAK家族的成員之一，TYK2現(xiàn)已成為自身免疫疾病領(lǐng)域的重要研究方向之一。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)已有十余款TYK2抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段。其中，百時(shí)美施貴寶（BMS）公司的TYK2抑制劑deucravacitinib已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)申報(bào)上市，有望今年下半年實(shí)現(xiàn)零的突破，成為全球首款獲批上市的TYK2抑制劑。除此之外，全球范圍內(nèi)還有不少公司也正在開發(fā)TYK2抑制劑和TYK2/JAK1雙靶點(diǎn)抑制劑。那么，與JAK家族其它成員相比，TYK2到底有何獨(dú)特之處？TYK2抑制劑又有望解決其它JAK抑制劑治療中面臨的哪些難題呢？行業(yè)對(duì)于TYK2這一靶點(diǎn)的關(guān)注，還要從大家熟悉的JAK靶點(diǎn)機(jī)制藥物的開發(fā)說起。JAK（Janus激酶）是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族的一員，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。由JAK介導(dǎo)的信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關(guān)，且與多種血液疾病和自身免疫性疾病息息相關(guān)，這使得JAK成為了自身免疫性疾病等領(lǐng)域理想的開發(fā)靶點(diǎn)之一。自2011年首款JAK抑制劑獲批以來(lái)，全球范圍內(nèi)現(xiàn)已有多款JAK抑制劑獲批，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病等不同的疾病。然而，由于JAK家族成員可以介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)通路，目前已獲批的JAK抑制劑（靶向JAK1-3）不可避免會(huì)帶來(lái)一些副作用，這限制了它們的臨床應(yīng)用范圍。為了改善JAK抑制劑的安全性，并將其療效最大化，近年來(lái)研究人員將目光瞄向了JAK家族的另一個(gè)成員——TYK2。TYK2是一種普遍存在的酪氨酸激酶，它在一些免疫過程中起著至關(guān)重要的作用，包括自然殺傷（NK）細(xì)胞活性、B細(xì)胞成熟以及Th1和Th17細(xì)胞的分化等。
▲TYK2信號(hào)通路和JAK1/2/3信號(hào)通路示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）眾所周知，細(xì)胞因子在免疫和炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而TYK2蛋白可介導(dǎo)多種細(xì)胞因子受體下游的STAT3蛋白磷酸化，其突變可降低激酶活性和下游信號(hào)傳導(dǎo)，在大量自身免疫性疾病和炎癥性疾病中具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，TYK2位點(diǎn)的常見變異與強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等相關(guān)。更重要的是，研究表明，TYK2在調(diào)節(jié)IL-23、IL-12和1型IFN等細(xì)胞因子時(shí)，其它細(xì)胞因子不會(huì)受到影響。因此，抑制TYK2可以減少抑制其它JAK家族成員所帶來(lái)的副作用，有望為自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療帶來(lái)一種更安全、更有效的治療選擇。?首款已申報(bào)上市，10余款處于臨床研究階段?公開資料顯示，全球范圍內(nèi)，已有十余款靶向TYK2的抑制劑進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，包括TYK2單靶點(diǎn)抑制劑、TYK2/JAK1雙靶點(diǎn)抑制劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥涵蓋斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等廣泛的自身免疫類疾病。以下將介紹部分已進(jìn)入臨床階段的藥物，僅供讀者參閱。在TYK2單靶點(diǎn)抑制劑開發(fā)方面，研究進(jìn)展最快的是百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的deucravacitinib。這是一款口服選擇性TYK2抑制劑，它可與TYK2的調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，將TYK2鎖定在失活的狀態(tài)，從而選擇性抑制TYK2的活性，這一獨(dú)特的設(shè)計(jì)讓它能夠避免抑制JAK家族的其它蛋白（JAK1-3）。百時(shí)美施貴寶公司擬開發(fā)該藥用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、盤狀紅斑狼瘡等疾病。目前，該藥已在美國(guó)和歐洲遞交了用于治療成人中/重度斑塊狀銀屑病的上市申請(qǐng)，并在日本遞交了用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病的上市申請(qǐng)。2022年7月，其在中國(guó)的上市申請(qǐng)也獲得受理。該藥有望成為全球首款獲批的TYK2抑制劑。Deucravacitinib之外，還有多款TYK2抑制劑正在臨床開發(fā)中。其中，輝瑞（Pfizer）的ropsacitinib（PF-06826647）、Nimbus公司的NDI-034858等已在2期臨床階段，研究適應(yīng)癥包括中度至重度斑塊狀銀屑病、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎等。同時(shí)，還有多家公司的TYK2抑制劑正在1期臨床試驗(yàn)階段。其中，Galapagos公司計(jì)劃在2022年年底之前開展GLPG3667治療皮肌炎的2期臨床試驗(yàn)。Ventyx公司的TYK2抑制劑已在1期臨床中獲得積極數(shù)據(jù)，該公司計(jì)劃在今年第四季度將其推進(jìn)到2期臨床，擬開發(fā)適應(yīng)癥包括銀屑病、克羅恩病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。在中國(guó)，也有多家公司在進(jìn)行TYK2抑制劑的開發(fā)。其中，諾誠(chéng)健華有兩款TYK2抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段：一款為ICP-332，該藥不僅對(duì)TYK2具有強(qiáng)效抑制活性，而且對(duì)JAK2的選擇性高達(dá)約400倍，可減輕因JAK2抑制所致貧血不良反應(yīng)，目前已啟動(dòng)針對(duì)特應(yīng)性皮炎和銀屑病的2期臨床；另一款為ICP-488，它可高度特異性結(jié)合TYK2 JH2結(jié)構(gòu)域，目前正在1期臨床研究階段。此外，百濟(jì)神州的BGB-23339也正在國(guó)際多中心（含中國(guó)）1期臨床試驗(yàn)中，該藥靶向TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域。這也是百濟(jì)神州首個(gè)內(nèi)部開發(fā)的炎癥和免疫疾病候選藥物。
與此同時(shí)，還有一些公司在探索開發(fā)TYK2/JAK1雙靶點(diǎn)抑制劑，希望通過同時(shí)抑制TYK2與JAK1激酶達(dá)到更好的療效。輝瑞公司開發(fā)的brepocitinib（PF-06700841）就是一種TYK2/JAK1抑制劑，該藥已經(jīng)完成十余項(xiàng)1期/2期臨床試驗(yàn)，涉及的適應(yīng)癥包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、色斑銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿與化膿性汗腺炎等。此外，brepocitinib還正在開展針對(duì)皮肌炎患者的3期臨床試驗(yàn)。在中國(guó)，一項(xiàng)評(píng)估brepocitinib治療活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效和安全性特征的2期臨床研究正在進(jìn)行中。值得一提的是，輝瑞已與初創(chuàng)公司Priovant就該藥以及前述的TYK2抑制劑達(dá)成合作。在中國(guó)，啟元生物、高光制藥等公司也擁有JAK1/TYK2雙靶點(diǎn)抑制劑并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。啟元生物創(chuàng)立于2020年，專注于自身免疫疾病藥物的開發(fā)，其JAK1/TYK2抑制劑QY201已在中國(guó)獲批多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)的適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。該藥也是啟元生物首個(gè)進(jìn)入臨床階段的在研新藥。另一家公司高光制藥成立于2017年，專注于開發(fā)治療自身免疫疾病和炎癥的小分子藥物，其首個(gè)創(chuàng)新藥TLL-018是一款TYK2/JAK1雙抑制劑，對(duì)JAK1和TYK2有高度選擇性和活性，正在全球范圍內(nèi)開展1期、2期臨床試驗(yàn)。在中國(guó)，該藥已獲批開展針對(duì)銀屑病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究。其中，該藥針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)已進(jìn)入2a期臨床階段。除了上述藥物，全球范圍內(nèi)還有一些TYK2抑制劑也正在開發(fā)之中，限于篇幅，本文不再一一介紹。希望這些在研的TYK2抑制劑后續(xù)臨床研究順利進(jìn)行，并取得好的結(jié)果，早日為廣大患者帶來(lái)更加安全、有效的治療選擇！[1]Gonciarz M, Pawlak-Bu? K,et al. (2021).TYK2 as a therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Immunotherapy. Immunotherapy.doi: 10.2217/imt-2021-0096. [2]He, Xingrui， Chen, Xiabin,et al. (2019). Selective Tyk2 inhibitors as potential therapeutic agents: a patent review (2015-2018). Expert Opinion on Therapeutic Patents, doi:10.1080/13543776.2019.1567713[3]Chang, Y., Xu, S., & Ding, K. (2019). Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Allosteric Inhibitors To Treat Autoimmune Diseases. Journal of Medicinal Chemistry.doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01612聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！
