“水蛇海德拉(Lernaean Hydra)是希臘神話中的怪物。傳說(shuō)它有九顆頭，砍下其中一顆后，它的脖子上會(huì)立刻長(zhǎng)出兩顆新頭。為了殺死九頭蛇，宙斯之子赫拉克勒斯(Heracles)砍斷這怪物的所有頭部，用火灼燒并壓上沉重的石頭，讓它再也不能作怪?！?/span>用九頭蛇來(lái)形容癌癥十分貼切。腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶常具有不同的分子圖譜，而且腫瘤內(nèi)部也可能存在巨大的異質(zhì)性。因此，腫瘤治療需要從“照本宣科”的單一治療（predetermined monotherapies）轉(zhuǎn)向個(gè)性化的聯(lián)合治療（customized matched combinations）。多條不同的信號(hào)通路和基因突變驅(qū)動(dòng)著腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤的“九個(gè)頭”必須被全部砍掉才能徹底殺死它，而個(gè)性化（N-of-1）（注：即為單個(gè)患者制定基于證據(jù)的治療決策）聯(lián)合治療可能就是殺死癌癥這條九頭蛇的關(guān)鍵。圖片來(lái)自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
2022年8月2日，《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）發(fā)表了一篇重磅綜述，通過(guò)重新思考傳統(tǒng)治療策略下的腫瘤緩解、繼發(fā)性耐藥后的治療以及個(gè)性化聯(lián)合治療，為我們展示了一個(gè)不一樣的視角。
“混合”緩解（“mixed” responses）一般來(lái)說(shuō)，癌癥治療后緩解可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)。然而，也觀察到其他重要的緩解模式，例如，在有兩個(gè)以上轉(zhuǎn)移性病灶的患者中，可能一個(gè)部位縮小，而另一個(gè)部位增大；或者，一個(gè)或多個(gè)部位縮小，但出現(xiàn)新病灶，這類情況被稱為“混合”緩解（“mixed” responses）。目前臨床醫(yī)生會(huì)將此類患者歸為疾病進(jìn)展，并為其轉(zhuǎn)換不同的系統(tǒng)治療，或轉(zhuǎn)為姑息治療。然而，混合緩解可使我們重新認(rèn)識(shí)腫瘤緩解、耐藥機(jī)制以及腫瘤異質(zhì)性。惡性腫瘤由各種克隆組成，每種克隆可能以不同的方式對(duì)治療藥物產(chǎn)生應(yīng)答。藥物可能誘導(dǎo)敏感克隆消退，也可能促進(jìn)不同耐藥克隆生長(zhǎng)，這表現(xiàn)為對(duì)現(xiàn)有治療的耐藥和傳統(tǒng)意義上的疾病進(jìn)展。有時(shí)，敏感克隆對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，可能是因?yàn)樵谥委焿毫ο鲁霈F(xiàn)新的基因組改變。這時(shí)，敏感克隆雖然處于靜止?fàn)顟B(tài)但仍然是存在的。如果敏感克隆仍潛伏在腫瘤中，改變治療方案可能導(dǎo)致其重新活躍。如果敏感和耐藥克隆存在于不同位點(diǎn)，它們將產(chǎn)生混合緩解，含有敏感克隆的腫瘤縮小，含有耐藥克隆的腫瘤生長(zhǎng)增大（圖1A）。另一情況是，如果在同一腫瘤灶內(nèi)同時(shí)存在敏感和耐藥克隆，則可能會(huì)觀察到腫瘤或縮小或增大，或繼發(fā)耐藥（縮小后增大），具體情況則取決于每個(gè)克隆對(duì)治療的應(yīng)答動(dòng)力學(xué)（圖1B）。
圖1A：轉(zhuǎn)移性癌癥中反映出不同克隆的混合緩解轉(zhuǎn)移性癌癥在不同的腫瘤部位含有不同的克隆，可能反映了不同的驅(qū)動(dòng)基因突變因素。當(dāng)單一驅(qū)動(dòng)基因突變匹配單一分子靶向治療，如“克隆A”與“藥物A”，腫瘤雖然消退，但“藥物A”對(duì)由不同突變驅(qū)動(dòng)的“克隆B”的影響極小或無(wú)影響。隨著時(shí)間的推移，當(dāng)“克隆B”變大顯示“進(jìn)展”時(shí)，即使“克隆A”顯示對(duì)治療的反應(yīng)，也會(huì)發(fā)生混合緩解。當(dāng)轉(zhuǎn)換為“藥物B”以靶向進(jìn)展的“克隆B”并停用“藥物A”時(shí)，也會(huì)發(fā)生相同的情況；“克隆B”可能顯示對(duì)治療的反應(yīng)，但“克隆A”在進(jìn)展。
這時(shí)，下一步的疾病管理可能是：1) 用“藥物A”再治療，可能在“克隆A”中產(chǎn)生反應(yīng)；2) 繼續(xù)用“藥物B”，可能導(dǎo)致“克隆A”繼續(xù)進(jìn)展；3) 轉(zhuǎn)換為新的“藥物C”，如果它不靶向任一克隆，將導(dǎo)致進(jìn)展；或 4) 結(jié)合“藥物A”和“藥物B”靶向在不同克隆/轉(zhuǎn)移位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的兩種先前反應(yīng)的基因突變，而這有可能產(chǎn)生最佳緩解。
圖1B：同一部位異質(zhì)性腫瘤克隆的繼發(fā)性耐藥同一部位異質(zhì)性腫瘤克隆可能反映了與混合緩解揭示的相同的過(guò)程。由于克隆共存于同一腫瘤中，因此觀察不到混合緩解。腫塊消退或生長(zhǎng)取決于每個(gè)克隆的動(dòng)力學(xué)及其對(duì)特定治療的反應(yīng)性。混合緩解可能經(jīng)常發(fā)生，如在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者研究中，21.5%的患者觀察到混合緩解。免疫治療中的混合緩解則是一個(gè)更為復(fù)雜的場(chǎng)景，在免疫檢查點(diǎn)抑制(ICI)治療中，腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答可在緩解、混合緩解、進(jìn)展、假性進(jìn)展(pseudoprogression)、超進(jìn)展(hyperprogression)和寡轉(zhuǎn)移性進(jìn)展(oligometastatic progression)中反復(fù)無(wú)常。在一項(xiàng)觀察轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者對(duì)免疫治療混合緩解的回顧性研究中，入組了292例患者接受伊匹木單抗(ipilimumab)和/或納武利尤單抗(nivolumab)治療，并將治療反應(yīng)分為3組：緩解(轉(zhuǎn)移病灶消退且不存在復(fù)發(fā)或新病灶)、混合緩解(轉(zhuǎn)移灶中同時(shí)有消退部位和進(jìn)展部位)和進(jìn)展(轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展且無(wú)任何腫瘤消退部位)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些患者中103例(35%)患者被歸類為緩解，64例(22%)患者表現(xiàn)出混合緩解 ，125例(43%)患者在治療中進(jìn)展。對(duì)于混合緩解患者，共有38例患者隨后對(duì)治療有緩解，22例患者最終在治療期間進(jìn)展，6例患者有穩(wěn)定的混合緩解。混合緩解在免疫治療的背景下可能具有潛在生物特性，致使其有時(shí)會(huì)發(fā)生不同于靶向或化療的混合緩解。特別是，一些混合緩解可能是由于局部免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)的假象，就像發(fā)生假性進(jìn)展一樣。有趣的是，現(xiàn)在已經(jīng)有文獻(xiàn)證明，靶向治療也可能發(fā)生假性進(jìn)展，因此，對(duì)于多種治療類型，尤其是免疫治療，混合緩解可能反映不同腫瘤部位的不同克隆，或可能提示與微環(huán)境的炎癥過(guò)程有關(guān)。眾所周知，如果腫瘤獲得完全緩解后停藥，之后疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間較晚，則可通過(guò)重新給予原始治療方案獲得第二次完全緩解，這在淋巴瘤和白血病中尤為重要，盡管第二次完全緩解的持續(xù)時(shí)間較短；另一種情況是，腫瘤最初有緩解，但患者在隨后的治療中再次生長(zhǎng)，這種情況則被稱為繼發(fā)性耐藥。這種類型的繼發(fā)性耐藥可能在動(dòng)力學(xué)上類似于完全緩解后復(fù)發(fā)，唯一的區(qū)別是繼發(fā)性耐藥的初始緩解不完全。傳統(tǒng)的腫瘤學(xué)教條告訴我們，發(fā)生繼發(fā)性耐藥了，再治療是無(wú)效的。但是，在一些小樣本的研究中觀察到對(duì)繼發(fā)性耐藥后再治療可以再次緩解，這些文章的發(fā)表對(duì)這種無(wú)用論提出了質(zhì)疑。繼發(fā)耐藥后再治療的一些應(yīng)答機(jī)制與完全緩解后復(fù)發(fā)再治療機(jī)制相似，這一理論是合理的。在有些情況下，繼發(fā)性耐藥可能類似于混合緩解(如上圖1B)，只是不同的克隆共存于同一腫塊中。在第一次成功治療后出現(xiàn)的新克隆可能被新的治療所抑制，但新的治療可能同時(shí)允許重新出現(xiàn)原始克隆，因此用原始藥物重新治療可能有效。有研究支持關(guān)于停藥后再治療的這些概念。如已有BRAF抑制劑成功再治療BRAF-V600突變黑色素瘤的報(bào)告。此外，在一篇EGFR單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)中的再治療的綜述中，EGFR單抗再治療為二線以上的mCRC患者提供了臨床獲益(ORR=2.9-53.8%；DCR= 40.0-89.7%)。相同藥物再治療或進(jìn)展后繼續(xù)治療的情況下添加新藥：在用相同的藥物再治療的基礎(chǔ)上加用另外一個(gè)藥物補(bǔ)充治療方案，這種有效性機(jī)制可能是需要另外一個(gè)藥物來(lái)解決新出現(xiàn)的克隆，同時(shí)保持原始的藥物來(lái)抑制原始克隆。在一項(xiàng)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的研究中顯示，在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌女性患者中，與卡培他濱單藥治療相比，繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療顯示總緩解和至進(jìn)展時(shí)間顯著改善。此外，在一項(xiàng)大型結(jié)直腸癌觀察性隊(duì)列研究中，與貝伐珠單抗治療后進(jìn)展方案中未包含貝伐珠單抗的患者相比，繼續(xù)接受貝伐珠單抗聯(lián)合新藥的患者生存期顯著延長(zhǎng)。個(gè)性化(N-of-1)聯(lián)合治療多項(xiàng)證據(jù)證實(shí)了克隆異質(zhì)性在臨床中的影響。結(jié)果是各種各樣的腫瘤應(yīng)答情況和再治療模式，越來(lái)越多地表明存在多種通路和克隆驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。因此，腫瘤的治療經(jīng)常是在“打地鼠”(“whack-A-mole”),也類似于殺死希臘神話里的九頭蛇，當(dāng)你砍下其中一顆頭的時(shí)候，它立馬長(zhǎng)出兩個(gè)顆新頭，除了對(duì)腫瘤進(jìn)行初始活檢以確定靶向的各種基因突變外，治療癌癥這條九頭蛇的一個(gè)重要概念就是早期確定繼發(fā)性耐藥機(jī)制，并在出現(xiàn)耐藥克隆時(shí)“全部砍斷”。幸運(yùn)的是，基于ctDNA的新一代液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)，液體和組織活檢的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能及時(shí)捕獲驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的新克隆。因此，照本宣科單藥治療可能是無(wú)效的，無(wú)法為患者提供持久的緩解。一些藥物作為單藥治療時(shí)常常表現(xiàn)不佳，但當(dāng)在適當(dāng)背景下聯(lián)合使用時(shí)恰能產(chǎn)生持久的緩解，這就可能是因?yàn)榛颊叩膼盒阅[瘤中存在一種以上的驅(qū)動(dòng)基因改變。還有一個(gè)重要的問(wèn)題是藥物A與藥物B的聯(lián)合治療是否就優(yōu)于序貫治療？例如在評(píng)估EGFR抑制劑單藥治療胃癌和CDK抑制劑單藥治療乳腺癌的療效等研究中，雖然諸如CDK抑制劑與抗雌激素藥物的聯(lián)合用藥表明從一開(kāi)始就需要聯(lián)合用藥，但聯(lián)合治療與序貫治療的問(wèn)題仍需要更為廣泛性的回答。表：FDA 批準(zhǔn)的靶向聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療當(dāng)然還有其他重要的考慮因素。如 Palmer et al. 所示，聯(lián)合方法可能導(dǎo)致更高的緩解率，不是由于協(xié)同或疊加效應(yīng)，而是當(dāng)應(yīng)用于無(wú)生物標(biāo)志物選擇的人群時(shí)，能靶向該人群中的不同亞組。后者強(qiáng)調(diào)了每位患者分子圖譜的至關(guān)重要性，以便將給予他們的藥物組合限制在那些會(huì)引起其腫瘤應(yīng)答的藥物上，從而減少可能僅影響人群中其他亞組的藥物的毒性。傳統(tǒng)上，癌癥臨床試驗(yàn)沒(méi)有考慮到患者癌癥之間的差異，以試錯(cuò)的方式為一組患者中的每個(gè)人提供相同的藥物。這幾年，這些問(wèn)題已經(jīng)在基于生物標(biāo)志物的靶向藥物試驗(yàn)中得到解決。然而，這些試驗(yàn)大多針是對(duì)單一靶向藥物及其同源分子異常。對(duì)于免疫治療，臨床試驗(yàn)通常仍適用于無(wú)生物標(biāo)志物和無(wú)免疫組學(xué)分析的人群。考慮到腫瘤異質(zhì)性的概念，旨在克服這一現(xiàn)象是關(guān)鍵。異質(zhì)性可能發(fā)生在患者之間或患者內(nèi)部。解釋患者間異質(zhì)性可能通過(guò)更深入地分析腫瘤和患者特異性特征來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了解釋患者內(nèi)的異質(zhì)性，需要不同的方法，如液體活檢、疾病進(jìn)展的再活檢或放射組學(xué)等。因此，患者內(nèi)的異質(zhì)性意味著個(gè)性化聯(lián)合治療可能對(duì)優(yōu)化腫瘤應(yīng)答至關(guān)重要。
圖片來(lái)自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
基于上述數(shù)據(jù)，可能有必要將混合緩解的患者或繼發(fā)性耐藥患者特別提出來(lái)，放到當(dāng)前的試驗(yàn)?zāi)Ｊ綄蛹?jí)之外的“框架”中。這些混合緩解或繼發(fā)性耐藥腫瘤就是九頭蛇的外在表現(xiàn)，當(dāng)解決一個(gè)問(wèn)題時(shí)，新的問(wèn)題又重新出來(lái)。在假設(shè)毒性可耐受的情況下，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明了在疾病進(jìn)展或混合緩解后當(dāng)前治療方案再治療的可能性。此外，液體和組織活檢的應(yīng)用可用于了解耐藥機(jī)制，并有望闡明可添加到現(xiàn)有治療方案中的新的可靶向突變。最重要的是，由于治療或時(shí)間壓力，腫瘤是一個(gè)由克隆進(jìn)化驅(qū)動(dòng)的“移動(dòng)靶點(diǎn)”，在疾病早期的創(chuàng)新聯(lián)合療法可能有助于對(duì)抗癌癥的異質(zhì)性，并殺死癌癥這條九頭蛇。備注：文章封面圖片來(lái)自《A Total War Saga: TROY》 中的游戲人物，由藝術(shù)家Kalin Popov創(chuàng)作。
Adashek JJ, Subbiah V, Westphalen CB, Naing A, Kato S, Kurzrock R. Cancer: Slaying the 9-headed Hydra [ published online ahead of print, 2022 Aug 2]. Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.010聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！
