美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版于近期進(jìn)行了重磅更新。百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在此次指南更新中提升至一線(xiàn)無(wú)del(17p)/TP53突變“I類(lèi)優(yōu)先”，力壓第一代BTK抑制劑，獲得國(guó)際指南最高級(jí)別推薦。此次更新標(biāo)志著澤布替尼確立了其在CLL/SLL中的一線(xiàn)治療地位與全方位全球引領(lǐng)，再次印證其獲得中外指南一致認(rèn)可和最高級(jí)別推薦，充分展示了澤布替尼以臨床價(jià)值和品質(zhì)獲得國(guó)際認(rèn)可的巨大實(shí)力。同類(lèi)最優(yōu)，循證醫(yī)學(xué)為據(jù)革新指南
作為我國(guó)腫瘤診療的主要參考指南之一，NCCN指南以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為依據(jù)，以專(zhuān)家共識(shí)為驅(qū)動(dòng)，是國(guó)際公認(rèn)的腫瘤界臨床實(shí)踐規(guī)范“金標(biāo)準(zhǔn)”。而每年指南的更新納入了最新的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和前沿的治療手段，展現(xiàn)了國(guó)際前沿治療格局，確保了患者獲益于國(guó)際領(lǐng)先的治療方案。安全性成為此次NCCN指南推薦CLL治療選擇的關(guān)鍵因素。在多項(xiàng)國(guó)際最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，澤布替尼以出色的治療效果和安全性實(shí)現(xiàn)全方位全球引領(lǐng)，獲得NCCN指南最高級(jí)別推薦，將優(yōu)化CLL/SLL全球患者的一線(xiàn)治療。第一代BTK抑制劑伊布替尼由于安全性問(wèn)題，在一線(xiàn)和二線(xiàn)CLL治療推薦中被轉(zhuǎn)移到“其他推薦”，且需要在伊布替尼使用前嚴(yán)格評(píng)估患者的心血管功能[1]。作為全球首款獲批的第一代BTK抑制劑，伊布替尼曾轟動(dòng)一時(shí)，被稱(chēng)為“讓化療成為歷史的重磅新藥”。而澤布替尼立項(xiàng)于2012年，當(dāng)時(shí)伊布替尼已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。在百濟(jì)神州，有條一直堅(jiān)定不移的信仰——做項(xiàng)目一定要找出差異化，要做就做到最好。作為一款后來(lái)的藥，澤布替尼設(shè)計(jì)之初就是要解決伊布替尼的選擇性問(wèn)題和靶點(diǎn)抑制不完全的問(wèn)題，最終目標(biāo)就是要為患者帶來(lái)兼具更好治療效果和更佳安全性的創(chuàng)新藥物。隨著一連串重磅數(shù)據(jù)披露，澤布替尼帶著更為優(yōu)異的療效和安全性后來(lái)居上，多個(gè)頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)支持證實(shí)其在治療效果和安全性方面全面超越第一代BTK抑制劑：頭對(duì)頭全球性3期臨床試驗(yàn)ALPINE研究中，澤布替尼展示了優(yōu)于伊布替尼的總緩解率，并且安全性和耐受性更優(yōu)，證明了澤布替尼針對(duì)R/R CLL/SLL的臨床獲益；全球性3期SEQUOIA試驗(yàn)的期中分析結(jié)果顯示，澤布替尼顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，有力支持澤布替尼作為CLL/SLL一線(xiàn)治療是一種更加高效且低毒的治療選擇，再次證實(shí)其作為全球“同類(lèi)最優(yōu)”BTK抑制劑的實(shí)力。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）權(quán)威指南及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的雙重推薦促使?jié)刹继婺岢蔀?/span>CLL/SLL治療的金標(biāo)準(zhǔn)。NCCN指南本次更新，或?qū)⒏膶?xiě)BTK抑制劑市場(chǎng)格局?？梢哉f(shuō)，澤布替尼不僅是指南最優(yōu)，亦是國(guó)際認(rèn)可、具備同類(lèi)最優(yōu)潛質(zhì)的績(jī)優(yōu)生。長(zhǎng)期主義鑄就的全球創(chuàng)新藥
澤布替尼的腳步從未停止，更高的可能性正在被書(shū)寫(xiě)。2022年7月26日，澤布替尼被納入享有醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)的美譽(yù)的蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien USA Awards）“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)”候選名單。這不過(guò)是澤布替尼的最新獎(jiǎng)狀。早在出道之時(shí)，澤布替尼就獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）審評(píng)的四張“通行證”:“快速通道”、“突破性療法認(rèn)定”、“優(yōu)先審評(píng)”、“加速批準(zhǔn)”。無(wú)獨(dú)有偶，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）將澤布替尼納入突破性療法。各國(guó)監(jiān)管部門(mén)的權(quán)威認(rèn)定之外，澤布替尼還通過(guò)了另一道窄門(mén)。作為支持指南更新的關(guān)鍵研究SEQUOIA 研究，其中期分析數(shù)據(jù)全文發(fā)表于頂級(jí)國(guó)際期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）雜志，并獲得實(shí)時(shí)影響因子54.433的高分，就此，澤布替尼摘得最高國(guó)際學(xué)術(shù)認(rèn)可。從立項(xiàng)至今已經(jīng)十年，澤布替尼的巨大成功，絕不是妙手偶得的神來(lái)之筆，背后是百濟(jì)神州“十年磨礪，終成一劍”的長(zhǎng)期主義。回望2012年，為差異化藥物設(shè)計(jì)、最大化BTK靶點(diǎn)占有率，科學(xué)家們從最初合成的500多個(gè)化合物中，經(jīng)過(guò)一系列的測(cè)試和修正，最終選定候選分子并將其編號(hào)為“BGB-3111”，這意味著它是百濟(jì)神州成立以來(lái)，內(nèi)部科學(xué)家團(tuán)隊(duì)做出的第3111個(gè)化合物。這一個(gè)代號(hào)既預(yù)言了之后一串的“第一”，更猶如一串驚嘆號(hào)，為卓越臨床效果和患者獲益而迸發(fā)潛能。面對(duì)當(dāng)時(shí)占據(jù)市場(chǎng)主要份額的伊布替尼，澤布替尼如何證明自己？百濟(jì)神州以超乎尋常的自信與底氣，毅然選擇了靠“頭對(duì)頭”試驗(yàn)直接切入BTK抑制劑市場(chǎng)的主戰(zhàn)場(chǎng)CLL/SLL，與NCCN指南中曾經(jīng)占據(jù)一線(xiàn)治療I類(lèi)推薦的伊布替尼短兵相接，論證了澤布替尼潛在“同類(lèi)最優(yōu)”的治療效果。澤布替尼通過(guò)創(chuàng)新優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，提高了靶點(diǎn)占有率，脫靶效應(yīng)更小，帶來(lái)了高效并且安全可靠的特性，顯著降低了第一代BTK抑制劑伊布替尼的心臟相關(guān)AE的風(fēng)險(xiǎn)。為了讓更多患者“Living Longer with BGB-3111”，澤布替尼正在全球進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。截至目前，澤布替尼在全球共有9項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，并先后在8個(gè)適應(yīng)癥中開(kāi)展近35項(xiàng)澤布替尼單藥或聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)治療多種 B 細(xì)胞惡性腫瘤。澤布替尼全球開(kāi)發(fā)項(xiàng)目已在超過(guò)25個(gè)國(guó)家和地區(qū)入組超過(guò)4,500例受試者。澤布替尼基于產(chǎn)品差異性的突出臨床價(jià)值在百濟(jì)神州全球多中心臨床研究得到進(jìn)一步夯實(shí)，為此后全球化征途中種種成果埋下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。遼闊的全球舞臺(tái)也給予了百濟(jì)神州在整個(gè)研發(fā)過(guò)程當(dāng)中對(duì)科學(xué)性、國(guó)際通用原則的良好適應(yīng)和整體研發(fā)能力更多認(rèn)可。歸功于產(chǎn)品硬實(shí)力，澤布替尼的商業(yè)化效率不斷提升。截止2022年上半年，澤布替尼的商業(yè)化足跡已經(jīng)踏遍全球50個(gè)國(guó)家或地區(qū)，繼2019年11月在美國(guó)取得全球首次批準(zhǔn)后，陸續(xù)在中國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、韓國(guó)和瑞士在內(nèi)的50多個(gè)市場(chǎng)獲得20多項(xiàng)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼2022年上半年全球銷(xiāo)售額2.33億美元，同比增長(zhǎng)261.3%；美國(guó)銷(xiāo)售額為1.56億美元，同比增長(zhǎng)500.5%，中國(guó)銷(xiāo)售額為7020萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)82.7%。作為治療B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥和自身免疫等疾病的重要治療藥物，BTK抑制劑市場(chǎng)的巨大增長(zhǎng)空間。弗若斯特沙利文分析報(bào)告顯示，隨著患病人數(shù)的增加以及新適應(yīng)癥的獲批，預(yù)計(jì)到2025年，BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將以22.7%的復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)到200億美元，中國(guó)BTK抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)將達(dá)到26億美元。包括澤布替尼，全球已有5款BTK抑制劑獲批，包括伊布替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、奧布替尼，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病領(lǐng)域。后續(xù)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將進(jìn)入白熱化階段。澤布替尼的CLL/SLL適應(yīng)癥有望于2023年1月獲得FDA批準(zhǔn)，并依靠在全球3期頭對(duì)頭試驗(yàn)中證實(shí)的“同類(lèi)最優(yōu)”的治療潛力和目前國(guó)際指南最高級(jí)別的推薦，打開(kāi)無(wú)限想象空間。行之漸進(jìn)，創(chuàng)新藥企的未來(lái)式
澤布替尼只是開(kāi)始，百濟(jì)神州的產(chǎn)品管線(xiàn)內(nèi)還有多個(gè)潛在的成為“同類(lèi)首創(chuàng)”或“同類(lèi)最佳”項(xiàng)目，預(yù)計(jì)2024年開(kāi)始每年將有10+項(xiàng)IND申請(qǐng)。從2017年開(kāi)始，百濟(jì)神州開(kāi)始向First-in-class發(fā)力，逐漸增加FIC立項(xiàng)比例，比如目前正在臨床階段的HPK1抑制劑BGB-15025。2021年5月，BGB-15025膠囊臨床申請(qǐng)正式獲NMPA受理，用于治療實(shí)體瘤，標(biāo)志著百濟(jì)神州真正意義上的第一款自主研發(fā)潛在FIC藥物進(jìn)入臨床階段。相比于國(guó)內(nèi)藥企經(jīng)常談及的“向國(guó)際化轉(zhuǎn)型”，國(guó)際化早在百濟(jì)神州的基因中寫(xiě)就。生而全球，百濟(jì)神州創(chuàng)立之初就以全球市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求來(lái)打造全球化新藥研發(fā)體系，前瞻性地建立了領(lǐng)先的全球布局與關(guān)鍵內(nèi)外部能力。百濟(jì)神州已經(jīng)建立了一支超過(guò)3,400人的立足于科學(xué)的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，致力于把高品質(zhì)創(chuàng)新藥帶給更多有望從中獲益的患者。隨著本次指南的更新為CLL/SLL臨床治療帶來(lái)指導(dǎo)意義，產(chǎn)品質(zhì)量和商業(yè)流通效率的雙向賦能讓我們有理由期待澤布替尼下一階段的成功。除全球商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，百濟(jì)神州自主建立了腫瘤領(lǐng)域最大規(guī)模的全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)。目前已超過(guò)3,300人且仍在不斷壯大中，憑借獨(dú)立自主的全球臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建起大規(guī)模、全球性的內(nèi)部獨(dú)立臨床開(kāi)發(fā)能力，開(kāi)展的100多項(xiàng)臨床項(xiàng)目中超過(guò)60%為全球性、多中心的臨床試驗(yàn)。在超過(guò) 45個(gè)國(guó)家和地區(qū)執(zhí)行超過(guò)100項(xiàng)計(jì)劃中或正進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，總?cè)虢M受試者超過(guò)16,000人。目前，百濟(jì)神州的管線(xiàn)布局已經(jīng)覆蓋了世界上超過(guò)80%的癌癥類(lèi)型，在血液腫瘤、免疫腫瘤等領(lǐng)域已完成系統(tǒng)性布局，同時(shí)還將進(jìn)一步向非腫瘤領(lǐng)域拓展，包括免疫學(xué)/炎癥領(lǐng)域。供應(yīng)鏈布局方面，百濟(jì)神州分別在中國(guó)蘇州、廣州和美國(guó)新澤西州霍普韋爾建設(shè)了生產(chǎn)基地以滿(mǎn)足藥品的全球商業(yè)化和臨床試驗(yàn)供應(yīng)需求。成長(zhǎng)為全球跨國(guó)藥企是大多數(shù)創(chuàng)新藥企的夢(mèng)想，卻也只有極少數(shù)創(chuàng)新藥企能夠最終跨越藥物研發(fā)創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化間的“死亡峽谷”，扛過(guò)商業(yè)化的考驗(yàn)轉(zhuǎn)型成功。全產(chǎn)業(yè)鏈能力齊備，全覆蓋腫瘤領(lǐng)域多機(jī)制藥物，百濟(jì)神州以源頭創(chuàng)新的重磅BIC產(chǎn)品為驅(qū)動(dòng)，以大規(guī)模、全球多區(qū)域多中心臨床試驗(yàn)的能力為牽引，商業(yè)化效率護(hù)航的國(guó)際化道路日趨成熟。行之力則知愈進(jìn)，知之深則行愈達(dá)。隨著百濟(jì)神州在全球范圍內(nèi)的臨床研發(fā)成果及商業(yè)化布局的持續(xù)兌現(xiàn)，其將進(jìn)一步領(lǐng)跑生物科技領(lǐng)域的國(guó)際市場(chǎng)布局，夯實(shí)并提升行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)先地位。創(chuàng)新藥企如何發(fā)展壯大成為全球跨國(guó)藥企？這是一條大浪淘沙、九死一生的道路。百濟(jì)神州或許已經(jīng)趟出破局之道。[1] NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.
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