諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)得主詹姆斯·托賓曾說："不要把雞蛋放在同一個(gè)籃子里"。這樣做的意義在于萬(wàn)一籃子翻了，不至于所有的雞蛋都打碎。這種分散投資策略在新藥研發(fā)領(lǐng)域也是常態(tài)，企業(yè)大多不會(huì)只押注一個(gè)靶點(diǎn)或者只寄望于單個(gè)產(chǎn)品。比如阿斯利康在奧拉帕利之后，又將另外兩款PARP1抑制劑推進(jìn)至臨床階段，加科思在SHP2上布局的2款產(chǎn)品也同時(shí)推進(jìn)到了臨床階段。針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)有多款產(chǎn)品布局，究竟是資源浪費(fèi)還是另有謀略？不妨看一下強(qiáng)生給出的答案。BCMA雙抗和CAR T相繼撞線
8月24日，歐盟有條件批準(zhǔn)Tecvayli（teclistamab）用于既往接受過包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體等至少3種療法的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。Teclistamab由此成為全球首個(gè)獲批治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA/CD3雙抗。而在今年早些時(shí)候，強(qiáng)生BCMA CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽也在美歐獲批用于四線或以上治療接受過包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體療法的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。1年之內(nèi)，2款產(chǎn)品獲批，對(duì)于強(qiáng)生無(wú)疑是件喜事。不過，略令人疑惑的是，同一個(gè)腫瘤抗原又是相同的適應(yīng)癥，難道強(qiáng)生是要自己和自己battle嗎？當(dāng)2017年支付3.5億美元首付款與傳奇生物達(dá)成西達(dá)基奧侖賽合作開發(fā)協(xié)議時(shí)，強(qiáng)生正在利用從Genmab公司獲得授權(quán)的DuoBody 技術(shù)平臺(tái)開發(fā)BCMA雙特異性抗體。布局兩款BCMA療法，彼時(shí)或許有保證成功率的考慮，如今隨著兩款產(chǎn)品相繼撞線，是否會(huì)上演“萁在釜下燃，豆在釜中泣”的兄弟悲情？競(jìng)爭(zhēng)和壁壘層層謀劃
在連續(xù)推出硼替佐米和達(dá)雷妥尤單抗這兩款成功的血液腫瘤產(chǎn)品之后，如何在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域規(guī)劃自己的產(chǎn)品迭代，應(yīng)該是強(qiáng)生一直思考的問題，而BCMA被認(rèn)為是下一個(gè)具有重磅炸彈的潛力靶點(diǎn)。但是在BCMA這個(gè)靶點(diǎn)的藥物開發(fā)上，強(qiáng)生并不是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的玩家，甚至還只能算是個(gè)后來(lái)者。2021年，百時(shí)美施貴寶的Abecma（CAR-T）上市，首年便有1.6億美元的銷售，似有勢(shì)如破竹之勢(shì)。目前，同時(shí)擁有teclistamab（BCMA/CD3雙抗）和西達(dá)基奧侖賽（BCMA CAR-T）兩款新型療法的強(qiáng)生，謀的是保險(xiǎn)還是搶奪市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)？當(dāng)前，西達(dá)基奧侖賽與Abecma在美歐地區(qū)獲批了相同的適應(yīng)癥和治療線級(jí)（均為四線及末線治療選擇）。不過Abecma走得更快，8月10日又公布了作為2-4線療法的KarMMa-3研究積極結(jié)果。如果Abecma適應(yīng)癥前移，西達(dá)基奧侖賽無(wú)論是作為后線療法使用，還是同樣戰(zhàn)略前移，即使數(shù)據(jù)更優(yōu)但速度上還是處于更被動(dòng)的局面。不過，西達(dá)基奧侖賽對(duì)于強(qiáng)生來(lái)說，更重要的是起到咬緊對(duì)手的作用，達(dá)到“人有我優(yōu)”的局面，其更大的箱底產(chǎn)品還是要靠雙抗產(chǎn)品teclistamab。首先，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽在歐盟獲批的線級(jí)與Abecma相同，三款藥物線級(jí)上都優(yōu)于GSK的Blenrep。因此，就目前的競(jìng)爭(zhēng)格局而言，多發(fā)性骨髓瘤患者在蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體治療失敗后，BCMA療法中可能會(huì)優(yōu)先選擇teclistamab，畢竟雙抗藥物無(wú)需等待，治療費(fèi)用預(yù)期也會(huì)低于CAR-T療法。另一方面，teclistamab臨床療效并不遜色，而且起效迅速。對(duì)于蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體三種療法難治的RRMM，teclistamab的ORR達(dá)到63%，而Blenrep的ORR只有32%；CAR-T療法中，Abecma的ORR為73%，西達(dá)基奧侖賽為97%（相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，非頭對(duì)頭研究）。CAR-T療法在生產(chǎn)成本、制作周期、產(chǎn)能上均有受限。有文章對(duì)BCMA CAR-T療法和teclistamab也進(jìn)行了評(píng)論：”CAR-T療法需要患者在專業(yè)護(hù)理中心等待至少4周以制備CAR-T細(xì)胞，這可能導(dǎo)致10-15%的患者脫落。相比而言，teclistamab是一種現(xiàn)貨性產(chǎn)品，而且治療大約1個(gè)月后就能實(shí)現(xiàn)骨髓瘤快速緩解” 。所以，無(wú)論患者追求療效還是可及性、順應(yīng)性，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽都在不同維度提供選擇。這樣的布局策略也讓強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤有了更多的殺器，來(lái)應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)。眼下謀的是競(jìng)爭(zhēng)，長(zhǎng)遠(yuǎn)看的是壁壘。醫(yī)藥魔方核心臨床數(shù)據(jù)顯示，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽已經(jīng)布局了初治與鞏固或維持治療（一線）、二線及中位療法的臨床研究，加上已經(jīng)獲批的末線適應(yīng)癥，涵蓋了多發(fā)性骨髓瘤全線程治療資格。此外，一項(xiàng)2022年國(guó)際骨髓瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（IMS2022）暨展覽會(huì)上的單中心回顧性分析結(jié)果（Abstract OAB-051）顯示，即便接受了CAR-T療法，繼續(xù)挽救性接受其他BCMA CAR-T療法和BCMA雙抗，ORR也分別達(dá)到75%和60%。也就是說，teclistamab和西達(dá)基奧侖也具有從CAR T療法吸收患者的潛力，甚至teclistamab和西達(dá)基奧侖的接替治療也并非沒有可能。更甚者，強(qiáng)生在BCMA靶點(diǎn)上還布局了一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗產(chǎn)品，專利近期剛剛公開（WO2022175255）。如果說三抗還很遙遠(yuǎn)，那么CD3/GPRC5D雙抗藥物talquetamab端倪已現(xiàn)。2022 EHA/ASCO會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示，talquetamab治療接受過BCMA靶向療法（含CAR T/ADC/bispecific antibody）的多發(fā)性骨髓瘤患者，ORR仍可達(dá)到72%。憑借talquetamab，強(qiáng)生或可繼續(xù)吸收teclistamab和西達(dá)基奧侖治療進(jìn)展的患者。所以，CD3/GPRC5D加上BCMA的三抗，還是值得期待的。看透了這一層，似乎明白了“左雙抗、右CAR T”不是手足相殘，而是要相得益彰、珠聯(lián)璧合。同時(shí)，強(qiáng)生也在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域繼續(xù)高筑墻、廣積糧，打造深厚的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。圍繞同一靶點(diǎn)的多個(gè)產(chǎn)品布局，難免會(huì)出現(xiàn)為了搶速度勉勉強(qiáng)強(qiáng)的將一個(gè)不成熟的產(chǎn)品推進(jìn)到臨床而浪費(fèi)資源的情況。不過對(duì)于多數(shù)企業(yè)來(lái)說，一個(gè)靶點(diǎn)布局多個(gè)產(chǎn)品往往有更深層次的思考。比如，阿斯利康來(lái)的吉非替尼和奧希替尼實(shí)現(xiàn)了代系上傳承，AZD5305和AZD9574有著中樞活性的顯著差異。而對(duì)于強(qiáng)生來(lái)說，BCMA靶點(diǎn)多產(chǎn)品布局是在深鑄自己在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。加上更早布局的硼替佐米和達(dá)雷妥尤單抗，也讓強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域有了不同代次的武器。不同種類的藥物能夠滿足患者順應(yīng)性和可及性的需求、不同治療線級(jí)藥物也會(huì)滿足不同病程患者的用藥需求、不同產(chǎn)品間的轉(zhuǎn)化更讓強(qiáng)生牢牢抓住患者的同時(shí)，又均攤了多個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)化費(fèi)用。相較于國(guó)內(nèi)企業(yè)競(jìng)相追逐熱門靶點(diǎn)，快速開展follow的copy路線，強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤和BCMA靶點(diǎn)上表現(xiàn)出的戰(zhàn)略策略，也值得我們深思和借鑒。
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