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2022 ESMO | 現(xiàn)場點評ADAURA研究：“延遲復發(fā)”還是“治愈”？

2022-09-13 11:37:13來源：藥方舟瀏覽量：2317


巴黎當?shù)貢r間2022年9月11日，備受矚目的ADAURA研究數(shù)據(jù)更新結(jié)果公布。主要研究終點方面，針對II期/IIIA期NSCLC患者，奧希替尼組和安慰劑組的中位DFS分別為65.8個月和21.9個月（HR=0.23）。針對全體人群（Ib期，II期，IIIA期），奧希替尼組和安慰劑組的中位DFS分別為65.8個月和28.1個月（HR=0.27）。


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ADARUA研究設計. 圖片來自ESMO官網(wǎng)


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ADARUA研究DFS主要終點（II期和IIIA期患者）. 圖片來自ESMO官網(wǎng)


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ADARUA研究全體人群DFS結(jié)果（Ib期，II期和IIIA期）. 圖片來自ESMO官網(wǎng)

ADAURA結(jié)果也一直是領域內(nèi)的討論焦點。ESMO現(xiàn)場，來自英國皇家馬斯登癌癥中心的Sanjay Popat教授進行了犀利的點評。


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ADAURA是一項具有里程碑意義的臨床研究，根據(jù)病理基因型給與輔助TKI治療，建立了一種治療模式的范例。憑借出色的無病生存期（DFS）HR=0.17，奧希替尼在全球多個地區(qū)獲批用于術后輔助治療，盡管尚缺乏成熟的OS證據(jù)。但是，還有以下幾個問題等待解答：1、真正的療效獲益程度是多少？2、DFS是否會轉(zhuǎn)化為OS？3、輔助化療的地位？4、患者的選擇性問題（哪些患者不需要奧希替尼？）5、隨著時間的推移，復發(fā)的部位？6、出現(xiàn)復發(fā)的后續(xù)治療？7、治療停止會有何影響？


今天我們看到了ADAURA研究的更新，與2020年ASCO上公布的數(shù)據(jù)相比，增加了2年的隨訪時間，并顯示出持續(xù)的、具有意義的DFS結(jié)果（HR=0.23，0.18,0.30）。但是，我們也看到DFS曲線形狀有所不同。


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不同亞組對結(jié)果分別作出怎樣的貢獻？所有亞組的表現(xiàn)都一致嗎？再次和2020年的數(shù)據(jù)相比，2022年各個亞組的結(jié)果沒有很特別的變化。


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但是，讓我們更仔細的看根據(jù)腫瘤分期的亞組結(jié)果。這里分別呈現(xiàn)了Ib期、II期和IIIA期NSCLC經(jīng)過3年奧希替尼輔助治療的DFS數(shù)據(jù)，II期和IIIA期亞組出現(xiàn)了一種逐漸減弱的效果（waning effect），這帶給我們更多思考。


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經(jīng)過3年的輔助治療，與II期和IIIA期相比，Ib期有更多患者被治愈，或者說沒有足夠的治療停止后事件。那么，對于II期和IIIA期的患者，3年的奧希替尼治療時間足夠長了嗎？還是說，奧希替尼只是延遲了復發(fā)？如果真的是這樣，如此顯著的DFS對患者以及支付者有意義嗎？這是否真的能改變輔助化療的決策？如果3年后停止奧希替尼治療，停藥后最合理的影像學隨訪頻率又如何制定？事實上，這種療效逐漸減弱（waning treatment effect）的現(xiàn)象，在既往多項輔助TKI研究中都可以看到，停止輔助TKI治療后，DFS事件數(shù)增加。


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奧希替尼確實降低了局部和遠處復發(fā)率，這一點很重要。但是，復發(fā)部位和復發(fā)時間有怎樣的相關性？當臨床上需要治療這些復發(fā)時，我們需要考慮這兩個問題：1、是治療期間出現(xiàn)的復發(fā)：獲得性耐藥？2、停藥后出現(xiàn)的復發(fā)：對輔助治療產(chǎn)生依賴？


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再來觀察奧希替尼的神經(jīng)系統(tǒng)保護作用。對照組中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病變的復發(fā)風險從第18個月開始趨于穩(wěn)定；而在奧希替尼組，CNS復發(fā)風險從第36個月開始增加。


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再來觀察非CNS復發(fā)風險評估，對照組的非CNS復發(fā)風險較為穩(wěn)定，這可能由微小殘留病灶（MRD）陽性組驅(qū)動；而在奧希替尼組中，非CNS復發(fā)風險從第36個月開始增加。


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影像學評估策略會對這一結(jié)果產(chǎn)生影響嗎？我們知道，PET-CT并不強制性進行，腦部CT/MRI在基線時必須完成，而在治療期間，只有當有臨床指征的時候才會進行評估，而胸部/腹部CT卻是在5年內(nèi)按照時間點（第3個月，第6個月，后每6個月）定期評估。因此，CNS的實際復發(fā)率可能比目前明確的要高，而非CNS復發(fā)率應較為準確。


安全性方面，不良事件情況和既往公布的結(jié)果保持一致。盡管增加了2年的隨訪，不良事件發(fā)生率與2020年ASCO公布的數(shù)據(jù)基本相似，提示后續(xù)沒有新出現(xiàn)的高發(fā)生率不良事件，這與FLAURA研究中的數(shù)據(jù)也相當。


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最后對ADAURA研究進行一個總結(jié)，我的觀點是，DFS對臨床實踐的影響仍舊是強有力的，盡管目前還沒有成熟的OS數(shù)據(jù)，奧希替尼輔助治療仍舊是重要的（同時具有爭議性的）治療選擇。但是，II期和IIIA期NSCLC患者停止輔助治療后，TKI獲益似乎出現(xiàn)一種逐漸減弱的現(xiàn)象。這在Ib期亞組中更具有不明確性，該組未出現(xiàn)明顯的減弱現(xiàn)象可能與缺乏事件數(shù)有關。奧希替尼的真實CNS事件數(shù)可能被低估，或需調(diào)整影像學評估模式以早期識別復發(fā)。奧希替尼的最佳持續(xù)治療時間也并未明確。奧希替尼是否只是起到了延遲復發(fā)的作用？是否需要進一步延長奧希替尼的輔助治療時間（＞3年）？根據(jù)可能的停藥后療效減弱現(xiàn)象，當有治療指征時，是否需要輔助化療？我們同時也期待更多數(shù)據(jù)的公布，包括更長隨訪時間的DFS、根據(jù)MRD分析預后、復發(fā)模式、復發(fā)后的奧希替尼治療以及應答率、OS等。


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