2022-09-28 14:45:53來源：醫(yī)藥魔方瀏覽量：625
近日，國際頂級學(xué)術(shù)刊物《柳葉刀-感染病學(xué)》發(fā)表了首個國產(chǎn)二價HPV疫苗（馨可寧）的5.5年隨訪結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，馨可寧在預(yù)防18至45歲女性人群HPV16/18型相關(guān)癌前病變終點的保護率高達100%（95%CI 67.2%-100.0%），并可誘導(dǎo)高水平抗體，具有良好的免疫持久性和極高的安全性。這一成果證實了首個國產(chǎn)HPV疫苗具有優(yōu)異的保護效力，而在業(yè)界看來，同時也是國產(chǎn)HPV疫苗實力在全球市場上實力與話語權(quán)的體現(xiàn)。
來源：The Lancet Infectious Diseases
馨可寧由廈門萬泰、廈門大學(xué)聯(lián)合研發(fā)。自2019年12月30日獲批以來，憑借出色的保護效果以及更低的價格優(yōu)勢，該款國產(chǎn)二價HPV疫苗已經(jīng)普及到全國多地，并被廈門、濟南、無錫等國內(nèi)不少城市的免費HPV疫苗接種規(guī)劃所采用，惠及我國成千上萬的女性群體。
100%保護率意味著什么？
首先在主要終點設(shè)置方面，該研究將其定義為符合方案集（PPS）人群中，預(yù)防HPV 16/18相關(guān)的宮頸、陰道、外陰高度癌前病變和持續(xù)感染（超過6個月）的有效性這一“金標準”。WHO此前曾建議將宮頸或肛門內(nèi)大于等于6個月的HPV持續(xù)感染作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性。雖然這一設(shè)計可以大大降低試驗成本，且歐盟和日本等國家已接受以持續(xù)感染作為評價終點的研究結(jié)果。但是，HPV從感染發(fā)展至宮頸癌的進程長達10-20年，將宮頸高度癌前病變作為主要終點則更能體現(xiàn)這一終點對于臨床獲益預(yù)測的可靠性。
預(yù)防癌前病變，就相當于預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。目前國內(nèi)已上市的HPV疫苗上市前臨床研究，均使用高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN2+）作為主要臨床終點。
具體而言，本項研究中，在PPS人群中，該疫苗對HPV16/18感染相關(guān)癌前病變（CIN2+和/或VIN2+和/或VaIN2+）的保護率達到100.0%（95% CI：67.2%-100.0%，P=0.0002）。馨可寧組3310位女性無一人檢測到HPV16/18感染相關(guān)癌前病變，而在對照組3302名女性中檢測到13例。
注：宮頸高度癌前病變主要指宮頸上皮內(nèi)瘤變2級或以上（CIN2+）、外陰上皮內(nèi)瘤變2級或以上（VIN2+）、陰道上皮內(nèi)瘤變2級或以上（VaIN2+）。
PPS人群是指：完成全部3劑疫苗接種、基線HPV 16/18中和抗體陰性，基線至疫苗接種1個月后HPV 16/18 DNA為陰性。
正如上文所提到的，HPV感染相關(guān)的宮頸癌前病變是一個慢性過程，5.5年100%效力則意味著接受馨可寧的女性在5.5年隨訪時沒有任何1例報告癌前病變，這充分證明了疫苗的長期可靠性，說明其預(yù)防效果與進口的GSK二價HPV疫苗相當，療效已達到世界一流水平。
另外，該研究還將HPV16/18相關(guān)6個月持續(xù)感染的保護效力作為了另一個主要終點，其中馨可寧組3262位女性中僅2例（0.0006%）出現(xiàn)6個月以上感染，而對照組3271位女性中有73例（0.5%），保護效力達到97.3%（95% CI：89.9%-99.7%，P＜0.0001）。
眾所周知，疫苗的保護效力通常會隨著時間逐漸下降，這也是本研究耗時5.5年的主要目的所在，即觀察該疫苗的持久性。本項研究中，馨可寧在66個月的隨訪期間有效誘導(dǎo)受試者產(chǎn)生了較高且長期保持的HPV 16/18型中和抗體和IgG抗體水平，在入組時抗相關(guān)HPV中和抗體陰性并完成3劑 HPV 疫苗接種的女性中， GMC（抗體幾何平均濃度）在約第7個月達到峰值，直至第42個月下降，此后達到平臺期維持不變。
中和抗體水平的長期維持也進一步證明了馨可寧良好的免疫持久性。對于接種人群來說，具有長期保護效果的疫苗既能節(jié)約成本，也能增強順應(yīng)性。
逐步擴大接種人群
年齡也是影響疫苗保護效力的另一個重要因素，隨著年齡的增長，疫苗的預(yù)防效果可能會有所下降。HPV疫苗的批準也經(jīng)歷了接種人群的不斷擴大。比如：從最初的16-26擴展至27-45歲以及9-15歲。默沙東、GSK的宮頸癌疫苗在中國也是逐步擴大了接種人群。
18-45歲女性是性活躍群體，也是感染HPV風險最高的群體，本次研究納入了這一年齡段女性并分成了18-26歲和27-45歲兩個亞組，分別在不同年齡群體中觀察疫苗的保護效果。該研究中馨可寧在兩組人群中的感染相關(guān)癌前病變保護率均為100%，6個月HPV持續(xù)感染的保護率也分別達到93.9%和100%。這說明，馨可寧在不同年齡女性中均有非常好的保護效力。
安全性是基石，本次長達5.5年的研究期間，試驗組和對照組嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生率相似，馨可寧組為7.2%（267/3691）,對照組為7.9%（290/3681），未發(fā)生任何與疫苗接種相關(guān)的SAE。這與GSK二價HPV疫苗7.9%的發(fā)生率相當，也說明了該款疫苗的良好安全性。
國產(chǎn)HPV疫苗加速替代
WHO數(shù)據(jù)顯示，2020年全球約有60.4萬宮頸癌新發(fā)病例和34.2萬死亡病例（其中國內(nèi)新發(fā)和死亡病例分別為11.0萬、5.9萬）。宮頸癌發(fā)病與HPV感染密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織（WHO）在發(fā)布的 《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中強調(diào)，到2030年，需實現(xiàn)的3項目標之一是：15歲以下女孩的疫苗接種率達到90%。然而，據(jù)估計，2019年，這些女孩的HPV疫苗接種率僅為15%。
目前，全球HPV疫苗接種率呈現(xiàn)啞鈴狀分布，高收入國家受益于完善的免疫規(guī)劃，接種率已達70%-80%，部分中低收入國家在國際組織資助下也達到了較高的接種率。盡管全球超過一半的國家已經(jīng)引入了HPV疫苗，但全球仍有70%的女性生活在尚未引入的國家。
截至2021年底，我國存量累計滲透率僅5.6%左右，不過近兩年隨著政府免疫規(guī)劃推進及市場教育不斷深入，國內(nèi)HPV疫苗滲透率有望快速提升，據(jù)中泰證券研究所測算，國內(nèi)HPV疫苗市場規(guī)?？蛇_1566億元，存量市場空間廣闊。
截至目前，全球?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的HPV疫苗共5款，包括默沙東的Gardasil/Gardasil 9、GSK、萬泰生物以及沃森生物的2價HPV疫苗。
HPV 16/18是全球范圍最廣泛流行的高危型，馨可寧針對這兩種主流毒株實現(xiàn)100%的癌前病變保護，現(xiàn)實意義重大。在四價、九價供不應(yīng)求的情況下，這款國產(chǎn)WHO預(yù)認證二價HPV疫苗不僅可以滿足國內(nèi)需求，還將惠及全球。據(jù)了解，馨可寧已先后在摩洛哥和尼泊爾等國獲批上市。期待憑借產(chǎn)能、成本、高保護率等顯著優(yōu)勢，馨可寧可助力全球不同發(fā)展水平國家或地區(qū)降低宮頸癌疾病負擔、早日實現(xiàn)全球消除宮頸癌目標。
參考資料:
[1] Zhao FH, et al., (2022). Efficacy, safety, and immunogenicity of an Escherichia coli-produced Human Papillomavirus (16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine: end-of-study analysis of a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis, doi: 10.1016/S1473-3099(22)00435-2.
[2] 各藥品說明書.
[3] 人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識. 《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2021 年第 13 卷第 2 期
[4] 千億存量市場，國產(chǎn)崛起正當時——HPV疫苗專題研究. 中泰證券研究報告
[5] HPV疫苗市場遠大，國內(nèi)滲透率加速提升. 國金證券研究報告
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