9月27日，衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的阿爾茨海默癥（AD）在研療法lecanemab的III期Clarity AD臨床研究取得積極結(jié)果，試驗達到了主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，且結(jié)果具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能與Aβ聚合體結(jié)合，并且促進它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進展的潛力。從臨床數(shù)據(jù)來看，相比于安慰劑對照組，接受lecanemab治療的早期AD患者一年半后認知功能下降減緩27%。

值得注意的是，這是AD研究中首次明確發(fā)現(xiàn)藥物能減緩病癥。Lecanemab是衛(wèi)材與渤健在AD上合作開發(fā)的第二款藥物，第一款就是去年獲批上市且爭議不斷的Aducanumab。而在Aducanumab之前，美國官員已經(jīng)有近20年沒有為AD藥物亮過綠燈了。

有觀察家表示，新的試驗結(jié)果可能會給全世界數(shù)百萬無藥可醫(yī)的患者帶來希望。然而，興奮之余，許多問題揮之不去，包括為什么當(dāng)其他基于類似策略的治療失敗時這種治療會顯示出希望。多年來，研究人員一直試圖針對這種疾病的一大特征：大腦中淀粉樣斑塊的堆積（蛋白質(zhì)團塊破壞神經(jīng)元和其他細胞）來開發(fā)療法。但分解或抑制這些斑塊的藥物并沒有明顯緩解癥狀。顯然，Lecanemab是第一個做到的。

近期，Science期刊與AD領(lǐng)域?qū)＜矣懻摿薼ecanemab最新有希望的臨床結(jié)果以及該藥物和AD領(lǐng)域的下一步計劃。涉及五大問題：

一、這項臨床試驗發(fā)現(xiàn)了什么？

Biogen和Eisai在新聞稿中分享了他們的研究結(jié)果，其中涉及1795例早期AD患者。受試者被隨機分配接受lecanemab或安慰劑，每隔一周靜脈滴注一次，持續(xù)18個月。主要測試是基于CDR-SB的經(jīng)典癡呆量表比較兩組患者之間的認知能力下降。

在這項研究中，服用lecanemab的人仍然有認知能力下降，不過進展比服用安慰劑的人慢27%。雖然差異不大，但它正在孕育希望。

Lecanemab也有副作用，最明顯的是在其他抗淀粉樣藥物治療中出現(xiàn)的某些腦異常，包括腦腫脹和小出血。神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，約21%的lecanemab治療患者和9%的安慰劑治療患者存在這些問題。雖然這些異常通常不會產(chǎn)生任何癥狀，但約3%的lecanemab患者確實有癥狀。

醫(yī)生們不確定患者及其家人會如何看待這種“溫和”改善認知能力下降的作用。麻省總醫(yī)院（MGH）的認知神經(jīng)科學(xué)家Jonathan Jackson問道：“這是否意味著某位老人會好個幾天，幾個月，或幾年？這仍然是一個懸而未決的問題?！彼推渌麑＜覠o法發(fā)表明確的聲明，尤其是在去年aducanemab的“熄火”之后。Jackson說：“我們都變得謹慎。我們想在得出任何重大結(jié)論之前深入研究數(shù)據(jù)。”

二、為什么這種藥物達到了目標(biāo)，而其他藥物卻失敗了？

沒有人確切知道答案，但存在一些理論。其中之一是lecanemab的作用與其他抗淀粉樣蛋白藥物略有不同。Jackson說：“當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍拙奂纱蟀邏K時，一些藥物試圖結(jié)合或去除淀粉樣蛋白。”例如，Aducanemab主要在淀粉樣蛋白聚集在一起后與其結(jié)合。而Lecanemab則在早期階段突襲，靶向“原纖維”——即將固結(jié)成斑塊但尚未形成的纖維束。許多試驗和其他研究的證據(jù)表明，在疾病過程中越早發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊越好。Jackson 說，正是因為這個原因，我們一直對lecanemab抱有很大的希望，即使是在幾年前它還處于早期開發(fā)階段的時候。

另外，lecanemab試驗的持續(xù)時間也使得檢測未接受和接受試驗治療患者之間的差異變得更加容易。倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）英國癡呆癥研究所所長Bart De Strooper表示，假設(shè)一種AD藥物有效，試驗時間越長，效果就越明顯。事實上，渤健和衛(wèi)材注意到，在12個月時，lecanemab對認知能力沒有表現(xiàn)出有意義的影響，但在18個月后表現(xiàn)出來了。

三、不同的試驗人群有多重要？

lecanemab試驗的一個顯著特點是，約25%的受試者不是黑人就是西班牙裔，這在世界臨床試驗中是一個相對較高的數(shù)字。而通常在這些臨床試驗中，邊緣化群體的代表性嚴重不足。美國賓夕法尼亞記憶研究中心聯(lián)合主任 Jason Karlawish說：“我們想人們有平等的機會接觸我們的科學(xué)，但實際上往往沒有”。

此外，由于研究人員了解不充分，這些人群比非西班牙裔白人患AD的風(fēng)險更高?！拔覀兿胍环N對每個人都有效的藥物，這就是試驗多樣性如此重要的另一個原因。”華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Joy Snider說道。

對探索人類受試者研究中多樣性和包容性影響的Jackson來說，新試驗招募的人群為研究這種差異提供了一個機會。他解釋道，黑人和西班牙裔人患癡呆癥的風(fēng)險可能更大，因為他們患糖尿病和心血管疾病的幾率更高，這會影響到大腦。研究lecanemab在黑人和西班牙裔受試者身上的效果如何，可以為他們的疾病提供生物學(xué)見解。Jackson說：“我認為這將是我們在AD試驗中第一次有機會獲得足夠的關(guān)于少數(shù)民族和種族的數(shù)據(jù)，以梳理出這些信息?！?/span>

四、這將對老年癡呆癥領(lǐng)域產(chǎn)生什么影響？

Snider警告說，Lecanemab不是一種治愈方法，它不會使人變得更好。但她很興奮，因為該藥針對已知的疾病病理學(xué)，對患者有一定的療效。盡管如此，科學(xué)家們表示，特別是在aducanumab試驗之后，只有等這些公司發(fā)布更完整的試驗數(shù)據(jù)后，他們才會感到更加放心。

其他抗淀粉樣蛋白抗體正在試驗中，De Strooper說，他希望看到可以口服而不是注射的小分子藥物的開發(fā)。到目前為止，Lecanemab對患者的影響似乎不大，但Jackson希望新興療法在3年或4年內(nèi)可能會對目標(biāo)有更大的影響。他說：“卓越的表現(xiàn)可能來自研究人員學(xué)習(xí)如何建立更好、更安全的抗淀粉樣蛋白療法，以及確定誰最適合接受這些療法?！?/span>

Snider則表示：“我仍然認為我們不能只關(guān)注淀粉樣蛋白。未來的抗淀粉樣蛋白治療可能會比這一治療有所改進，也可能不會。單用這種藥物的作用有限，特別是針對已經(jīng)有癥狀的人。治療癌癥，我們有雞尾酒療法。針對AD，醫(yī)生需要一個類似的多樣化工具包，因為炎癥和其他因素也是該疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素?！?/span>

五、還有什么問題？

很多！首先，研究人員希望看到更多來自lecanemab試驗的數(shù)據(jù)，這些公司表示他們計劃在11月底發(fā)布這些數(shù)據(jù)。Snider想知道服用抗凝血藥物的人是否更容易因lecanemab而發(fā)生腦出血，這將是一個大問題。

渤健和衛(wèi)材已申請加速FDA批準(zhǔn)。如果它被批準(zhǔn)了，人們會對lecanemab將如何在現(xiàn)實世界中推廣充滿興趣又夾雜些許擔(dān)憂。Karlawish想要更多關(guān)于患者長期治療狀況的信息。在臨床實踐中，人們需要考慮藥物的作用時間和治療應(yīng)該持續(xù)多長時間。此外，AD診所是否有能力處理這樣的治療，因為這需要為許多潛在患者輸液，并可能要通過成像來觀察副作用。Karlawish希望看到一個跟蹤接受治療的患者的注冊中心，以幫助指導(dǎo)面臨困難選擇的醫(yī)生和家庭。但他表示：“我們沒有足夠的人力將這種藥物或類似的藥物投入臨床實踐?；颊邇H僅得到診斷就足夠困難?！?/span>

Lecanemab目前正在有淀粉樣蛋白證據(jù)的人身上進行測試（這些人通常有家族或遺傳風(fēng)險因素，但沒有癥狀）。一個迫切的問題是，這種療法是否真的能延緩癡呆癥。De Strooper表示，至少在出現(xiàn)明顯癥狀之前的十年，肯定有輕微的疾病跡象。防止它們惡化是另一個前沿領(lǐng)域。

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