導(dǎo)讀：罕見病醫(yī)藥研發(fā)，未來會是怎樣？

八年前，2014年一場風靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”，讓人們知道了“漸凍癥”，也讓大眾開始關(guān)注到罕見病這個群體。

但其實，現(xiàn)代醫(yī)藥界與罕見病的抗爭其實已經(jīng)持續(xù)數(shù)十年之久，可就算如此，現(xiàn)有針對其的治療手段和藥物仍僅能起到緩解癥狀的作用，并不能阻止疾病進展（治標不治本）。

那么，為何面對如此大的臨床未滿足需求，治療藥物久久不能面世，藥企們?yōu)楹斡謺缃駸o動于衷？

“孤兒藥”開發(fā)，為何讓藥企們“興味索然”？

首先，用藥人群有限。

用藥人群基數(shù)是否足夠大，這是很多制藥企業(yè)進行藥物開發(fā)，做出立項決策的最核心的要素之一。

然而，罕見病之所以被稱為罕見病，就是因為其患病基數(shù)的稀少，并且至少有大超過四分之一的孤兒藥適應(yīng)癥的目標人群，小于5000人，若這類藥品仍然按普通的標準來定價，開發(fā)企業(yè)根本無法收回成本。

據(jù)FDA評審高級官員的觀點，美國孤兒藥定價一般為其他藥物的6-7倍。這也是很多孤兒藥頻頻曝出天價的原因。

圖片：渤健官網(wǎng)

以著名的孤兒藥諾西那生鈉（Spinraza）為例，渤健的這款用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物，在美國的定價是12.5萬美元一劑，約合人民幣86多萬元。在我國2019年上市之初，它的定價是70萬人民幣一劑。

由于孤兒藥的用藥人群有限，若正常定價，企業(yè)無法收回成本；但定價高昂，患者負擔不起、不使用，企業(yè)依舊不能收回投入，就是這樣矛盾的局面導(dǎo)致如今的罕見病開發(fā)陷入愈發(fā)困難的局面。

其次，臨床研究難度大也是導(dǎo)致罕見病難以上市的原因之一。

許多罕見病的機制不明、發(fā)病原因復(fù)雜，基礎(chǔ)研究有限、研究數(shù)據(jù)缺乏，這讓疾病的診斷、確診更難；患者數(shù)量少，受試者難以招募。加之罕見病多是危癥、重癥和遺傳性疾病，多半發(fā)生在嬰幼兒、兒童時期，這無形中也增加了臨床試驗的風險。

一篇麻省理工學(xué)院（MIT）的論文統(tǒng)計，在臨床I期試驗階段，孤兒藥臨床開發(fā)成功率為75.9%，高于其它藥品的66.4%，但越往后期臨床試驗成功率越低。孤兒藥臨床II期試驗階段的成功率為48.8%，其它藥品為58.3%。臨床III期試驗階段，孤兒藥的成功率為46.7%，其他藥品為59.0%，最終只有6.2%的孤兒藥能夠上市。

并且，該統(tǒng)計還顯示，孤兒藥的開發(fā)中有一半以上與腫瘤相關(guān)，這類藥物的開發(fā)成功率更低，只有1.2%，論文發(fā)表在2019年4月的《Biostatistics》上。

由此可見，孤兒藥投入大、開發(fā)難，但成功率不高，獲益風險明顯不成比例。因此，大多數(shù)研究機構(gòu)對罕見病治療藥物避而遠之，一般的制藥企業(yè)更是不愿參與其中。

但隨著整體醫(yī)療水平的增長，繼續(xù)放任罕見病藥物開發(fā)得過且過顯得愈發(fā)不現(xiàn)實，為了提高孤兒藥的開發(fā)積極性，改善罕見病患者無藥可用的局面，世界各國，也為此作出了諸多努力，那么對于中國而言，又能從其他國家的措施中學(xué)到什么？

他山之石，國內(nèi)罕見病同樣可期

1.美國：最早立法的國家

美國是罕見病治療研究比較成熟的國家之一，也是最早為孤兒藥立法的國家。1983年1月4日，時任總統(tǒng)里根簽署了全球首部《孤兒藥法案》（OrphanDrugAct，ODA）。該法案規(guī)定，獲得孤兒藥資格認定（OrphanDrugDesignation，ODD）的藥物，可享受申請費用豁免、稅費減免、快速審批和七年市場獨占期等優(yōu)惠政策。

以申請費用豁免、稅費減免為例。根據(jù)最新2022年FDA的《處方藥申請者付費法案》（PDUFA）費用計劃規(guī)定：“對于要遞交臨床數(shù)據(jù)的新藥申請，申請人需要繳納310萬美元申請費用”。也就是說，獲得孤兒藥資格認定的新藥，這部分申請費用可以免除（約合2100多萬人民幣）。此外，美國政府還給予罕見病藥物申請人，臨床試驗費用稅收減免25%的優(yōu)惠，而該稅收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15年，總稅收減免最高可達臨床研究總費用的70%。

可見，美國對于罕見病藥物開發(fā)確實是傾盡全力支持，這最終也到導(dǎo)致美國成為了全世界罕見病新藥面世最多、最快的國家，在罕見病新藥開發(fā)領(lǐng)域占領(lǐng)了絕對優(yōu)勢。

2.歐盟：長達10年的市場獨占期

目前，全球幾十個國家和地區(qū)已通過了類似的孤兒藥法案，分別采取費用減免、研究方案協(xié)助、專項研究資助等激勵舉措，歐盟、日本等國家和地區(qū)甚至給予孤兒藥長達10年的市場獨占期。

不僅如此，在歐盟，如果一個新藥的多個適應(yīng)癥獲得了EMA的孤兒藥認定，它的市場獨占期可以疊加。而對于滿足兒科研究計劃的孤兒藥產(chǎn)品，這一保護期則還可以再延長兩年。

不要小瞧這延長的市場獨占期，它不僅僅是專利保護的補充，也意味著更大的收益保證。據(jù)之前相關(guān)學(xué)者就指出，在美國，額外6個月的市場獨占權(quán)可以輕松給企業(yè)帶來10億美元的增收，雖說罕見病肯定沒有這么夸張，但某種程度來講，對于如今內(nèi)卷激烈的新藥市場，要好太多太多了。

最后，如果說研究資助、申請費用豁免和稅費減免，是對已支出的費用的彌補，是有限額的。那么，市場獨占期就是對未來利潤的保障，一定程度上是不設(shè)上限的。對于新藥申請企業(yè)而言，這無疑是一種非常有力的激勵手段。

孤兒藥終將不再“孤獨”

以事實為根據(jù)，經(jīng)過多年努力，至少上述地區(qū)罕見病藥物的申報數(shù)量和獲批占比，都有了明顯提升。

在1983年《孤兒藥法案》頒布之前，美國只有38種罕見病藥品獲批。法案頒布后，1983年-2020年FDA共批準了943個罕見病適應(yīng)癥，涵蓋559種藥物，相當于每年至少十幾個孤兒藥上市。

2022年4月EMA的一份統(tǒng)計顯示，2000年到2021年總共認定2552個孤兒藥資格，其中207個孤兒藥是歐洲首次申請。

2021年批準的新藥中，F(xiàn)DA共批準50種新藥，有26個品種被認定“孤兒藥資格”，占獲批新藥的52%；EMA共批準了52個含有新活性成分的藥物，其中罕見病藥物17個占32%，并且近些年，孤兒藥獲批占比一直維持著這樣的比例。

也就是說，美國每兩個獲批新藥中，至少有一個是孤兒藥，歐盟則是每三個就有一個。

圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

與此同時，以前對孤兒藥避之不及的制藥巨頭，近年來也相繼轉(zhuǎn)戰(zhàn)罕見病領(lǐng)域，加快孤兒藥研發(fā)管線的布局。

2011年2月，賽諾菲以201億美元收購著名罕見病公司健贊，一躍成為全球最大罕見病藥企。

2018年4月，武田620億美元收購了英國罕見病巨頭夏爾（Shire）。

2019年2月，羅氏以43億美元收購美國生物技術(shù)公司SparkTherapeutics，旨在擴大基因治療領(lǐng)域的布局，包括甲型血友病SPK-8011、乙型血友病SPK9001和其他罕見疾病。

2020年12月，阿斯利康以390億美元收購美國著名罕見病公司Alexion，通過Alexion的創(chuàng)新補體技術(shù)平臺，提高企業(yè)的罕見病研發(fā)能力和免疫學(xué)的地位。

2021年9月，默沙東115億美元收購Acceleron，Acceleron是美國一家專注于抗癌藥和針對罕見病的孤兒藥開發(fā)的生物制藥公司。

2021年9月，輝瑞中國成立獨立的罕見病事業(yè)部。

最近，一份《罕見病綜合報告》披露，罕見病藥品布局全球排名前十的藥企均為跨國制藥企業(yè)，現(xiàn)有數(shù)量最多的是賽諾菲，有77個。

儼然一看，在政府立法保障、監(jiān)管政策支持、基金資助、商業(yè)支付等諸多措施扶持后，孤兒藥好似成為了新藥開發(fā)中備受追捧的“寵兒”

那么反觀國內(nèi)，我們的罕見病治療和孤兒藥開發(fā)，如今又是個怎樣的局面呢？

中國：是挑戰(zhàn)，也是機遇。

1.沒有立法，但政策日趨明朗。

（征求意見稿，來源：NMPA）

目前，我國還沒有一部專門針對罕見病、孤兒藥的完整法案。不過，有關(guān)罕見病的規(guī)定，在政策、文件中一直有涉及。

最早提及罕見病的立法是，1999年頒布的《新藥審批辦法》，其中提到“……罕見病有治療作用的新藥”，“……應(yīng)加快審評，及時審理”。

2015年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，明確了罕見病創(chuàng)新藥的注冊申請可以加快審評審批。

2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，對于罕見病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時提出減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的申請。

2022年5月，國家藥品管理局（NMPA）發(fā)布了《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》，意見稿中明確提到：“對臨床急需的罕見病藥品予以優(yōu)先審評審批，以及不超7年的市場獨占期”。

一系列關(guān)于孤兒藥的審評保障，可以明顯看出政府與醫(yī)藥市場對罕見病藥品的態(tài)度變化，或許這個變化比不上歐美迅速，但這也預(yù)示著在不久的將來，我們必將迎來國家層面，針對罕見病藥物的重磅舉措。

2.無認定標準，但潛在患者數(shù)量大。

國際上，罕見病沒有統(tǒng)一的認定標準，每一個國家和地區(qū)根據(jù)自身情況，對罕見病的認定各不相同。

美國2002年《罕見病法案》里關(guān)于罕見病認定標準是：“患病人數(shù)少于20萬，或者患病人數(shù)超過20萬，但預(yù)期藥品銷售額難以收回研發(fā)成本的疾病”。歐盟的罕見病定義為：“危及生命或慢性漸進性疾病等患病率低于1/2000，需要特殊手段干預(yù)的疾病?！比毡緦τ诤币姴〉姆啥x是：“患病人數(shù)低于5萬人，或患病率低于1/2500的疾病。”

目前，中國對于罕見病尚無官方認定標準，絕大多數(shù)的罕見病也沒有嚴謹?shù)牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。2010年5月上海舉辦的“中國罕見病定義專家研討會”曾提出一個罕見病定義，專家建議：“中國患病率小于1/50萬或新生兒發(fā)病率小于1/1萬的疾病可稱為罕見病”。若以此標準估算，中國龐大的人口基數(shù)，潛在的罕見病患者數(shù)量不容小覷。

3.官方：藥物可及性逐漸提升。

（《第一批罕見病目錄》通知，來源：中國政府網(wǎng)）

2018年5月以來，國家衛(wèi)健委等首次出臺《第一批罕見病目錄》，納入戈謝病、法布雷病、白化病等121種疾病，標志著我國在罕見病防治上邁出了實質(zhì)性一步。

2019年2月，國家衛(wèi)健委建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，遴選324家罕見病診療能力較強、診療病例較多的醫(yī)院作為協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，組建罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。

2019年10月，醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布《關(guān)于開展罕見病病例診療信息登記工作的通知》，開展罕見病病例的診療信息登記工作。

截至2021年，在經(jīng)過多輪談判后，目前已有58種罕見病藥物納入國家醫(yī)保目錄，覆蓋28種罕見病。如，本文最開始提到的渤健那款孤兒藥“諾西那生鈉”（Spinraza），2021年納入國家醫(yī)保后，價格從之前的每支70萬元降至3.3萬元。

與此同時，部分省市也更新了當?shù)氐尼t(yī)保政策，陸續(xù)將罕見病藥品納入地方醫(yī)保目錄，采取罕見病藥品費用報銷等保障措施。

例如，2020年1月北京市醫(yī)療保障局，將國家2019年談判成功的70種癌癥、罕見病以及慢性病等藥品全部納入北京市醫(yī)保藥品目錄。同年，浙江省醫(yī)療保障局等建立罕見病多重保障機制，給予罕見病用藥費80%至100%報銷比例，報銷后的剩余費用，通過醫(yī)療救助、慈善幫扶等方式補充。

隨著更多罕見病患者健康權(quán)益受到關(guān)注，罕見病診療水平日益提高，國家對罕見病的管理也在逐步加強。

4.社會力量：起步晚，但發(fā)展迅速。

20世紀80年代，“罕見病患者組織”在美國、歐洲等發(fā)達國家和地區(qū)興起，這是由患者自發(fā)形成的一些民間互助組織。他們通過研究基金籌措資金，聯(lián)合科研機構(gòu)、科研人員，進行罕見病的前瞻性探索，發(fā)動社會力量，開展罕見病基礎(chǔ)研究，改善孤兒藥無人開發(fā)的窘境。

相較而言，中國的罕見病患者組織起步較晚。有人統(tǒng)計，中國90%以上的罕見病患者組織成立于2010年之后，截止2016年底，國內(nèi)現(xiàn)有70家罕見病患者組織，涉及57種罕見病。

近幾年，國內(nèi)越來越多的社會力量參與其中，使得罕見病治療藥物的研究得到迅速發(fā)展。這其中包括：各類公益基金組織的慈善捐助，科研機構(gòu)和制藥企業(yè)的合作開發(fā)，以及風險投資的資金支持。

結(jié)語

目前，全球已知的罕見病有7000多種，也有人估算，實際上超過了一萬種，各類罕見病患者加起來有3.5億之多，僅中國就有2000多萬罕見病患者，每年新增患者超20萬，但僅有6%罕見病有藥可治。

然而，全球在研的罕見病藥物成分2595個，1058個處于臨床前，國內(nèi)在研罕見病藥物成分為331個。

顯而易見，現(xiàn)有的治療手段和有限的藥品，在龐大的罕見病治療需求面前，只是九牛一毛，對于罕見病患者更是杯水車薪。

我國經(jīng)過近些年的努力，在罕見病治療和孤兒藥探索上已有了明顯提升，但與發(fā)達國家的相比，還有巨大的上升空間。所謂“道阻且長，行則將至”，對于中國的制藥企業(yè)而言，未來之路充滿挑戰(zhàn)，但未嘗不是一個機遇。

參考資料

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4.淺析美國罕見病治療藥物激勵政策發(fā)展及對我國的啟示.中國臨床藥理學(xué)雜志,2020年.

5.罕見病藥品供應(yīng)中的市場獨占權(quán)及其法律限制.上海市法學(xué)會.2022年9月5日.

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8.患者組織在罕見病和孤兒藥研發(fā)中的作用.國際藥學(xué)研究雜志,2017,44(2):209-214.

9.XianSu,etal.TrendsininnovativedrugdevelopmentinChina.NatRevDrugDiscov.2022May5.doi:10.1038/d41573-022-00077-3.

10.其他：官網(wǎng)或公開資料.

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