▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道
四十多年前，他受一部以“赤腳醫(yī)生”為題材的電影影響，覺(jué)得救死扶傷是一件特別偉大的事業(yè)，希望自己以后也能幫助病人擺脫疾病的痛苦。十一年前，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域積累了30多年豐富藥物研發(fā)、國(guó)際商務(wù)經(jīng)驗(yàn)的他做出了一個(gè)重大決定，賣(mài)掉上海的房子創(chuàng)業(yè)，而這只為能實(shí)現(xiàn)開(kāi)發(fā)源頭創(chuàng)新藥和造福病患的夢(mèng)想。六年前，喜歡探索、挑戰(zhàn)極限的他再次創(chuàng)業(yè)，成立一家新銳公司，以開(kāi)發(fā)此前尚無(wú)公司開(kāi)發(fā)過(guò)的全球首創(chuàng)藥物。他就是同宜醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官（CEO）黃保華博士。由他創(chuàng)立的同宜醫(yī)藥專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)一種新型的偶聯(lián)藥物——雙配體偶聯(lián)藥物（Bi-XDC）。成立以來(lái)，同宜醫(yī)藥已獲得了多家投資機(jī)構(gòu)的支持，并在兩個(gè)多月前剛完成了B輪融資。而該公司開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)Bi-XDC藥物的1期臨床數(shù)據(jù)也成功入選了今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)的口頭報(bào)告。本文中，就讓我們跟隨黃保華博士一起來(lái)了解他的新藥開(kāi)發(fā)夢(mèng)想和創(chuàng)業(yè)故事，以及同宜醫(yī)藥所開(kāi)發(fā)的Bi-XDC藥物都有哪些獨(dú)特之處和開(kāi)發(fā)潛力。
圖片來(lái)源：同宜醫(yī)藥提供，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作
從對(duì)醫(yī)生的崇拜，到賣(mài)掉房子創(chuàng)業(yè)與今天的很多年輕人一樣，青春時(shí)期的黃保華也有自己的偶像。不同的是，他的偶像不是電影明星，而是電影里下鄉(xiāng)教“赤腳醫(yī)生”為貧下中農(nóng)治病的醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生?！吧鲜兰o(jì)70年代的時(shí)候，有一部轟動(dòng)全國(guó)的電影——《春苗》，達(dá)式常飾演的方明醫(yī)生帥呆了——有理想、有熱情、有正義感、還專(zhuān)業(yè)。這部電影讓我對(duì)醫(yī)生這個(gè)職業(yè)產(chǎn)生了一種崇高的敬仰，覺(jué)得救死扶傷是一件特別偉大的事業(yè)，所以就特別希望自己以后也能幫助病人?！?/span>1978年，北京大學(xué)迎來(lái)了恢復(fù)高考后錄取的第二批新生，黃保華就是其中之一，他讀的是化學(xué)專(zhuān)業(yè)。在北京大學(xué)的七年時(shí)光，黃保華汲取了豐富的化學(xué)研究方面的知識(shí)，這為他后面從事新藥研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。而在北大的學(xué)習(xí)也讓黃保華意識(shí)到，在創(chuàng)新藥研發(fā)方面，中國(guó)還處于萌芽階段。自己要想獲得進(jìn)一步的成長(zhǎng)，出國(guó)深造是最好的選擇。1987年，黃保華赴美讀博，并選擇了生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)，“這個(gè)專(zhuān)業(yè)可以讓我從分子水平去了解生命，我覺(jué)得非?？帷薄?/span>為了能近距離地接觸新藥研發(fā)，黃保華在博士畢業(yè)后去了當(dāng)時(shí)在雅培（Abbott）工作的Stephen W. Fesik博士（SAR-by-NMR片段藥物設(shè)計(jì)發(fā)明者）的實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。期間他取得了許多研究成果，并在《自然》及其子刊上發(fā)表了多篇文章。不過(guò)，黃保華對(duì)自己取得的成績(jī)并不滿(mǎn)足，天生喜歡挑戰(zhàn)的性格驅(qū)使他離開(kāi)學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域，進(jìn)入了一家創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)新銳公司Tularik (后被安進(jìn)收購(gòu))，并創(chuàng)辦了該公司片段藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室。“這是一家以‘科學(xué)為本’的創(chuàng)新藥公司，這里的歷練讓我對(duì)新藥研發(fā)的全流程，尤其是早期研發(fā)有了更全面、系統(tǒng)地了解，同時(shí)也使我萌生了以后進(jìn)行創(chuàng)業(yè)的想法?！秉S保華說(shuō)。
圖片來(lái)源：123RF
黃保華清醒地知道，創(chuàng)業(yè)并非易事，要想創(chuàng)業(yè)，僅有科學(xué)研究和新藥開(kāi)發(fā)方面的積累是不夠的，他還要做更多的準(zhǔn)備。因此，他再一次跳出了舒適區(qū)，選擇去康奈爾大學(xué)攻讀MBA，以提升自己在商業(yè)方面的能力，并開(kāi)拓視野。2005年，因?yàn)槌霾?，黃保華回到了中國(guó)。正是這次回國(guó)，讓他做出了自己職業(yè)生涯上的一個(gè)重要決定。“在海外工作期間，我曾多次回國(guó)。而2005年的那次回國(guó)最讓我觸動(dòng)，我看到并深深地感受到了中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)所發(fā)生的前所未有的變化。所以，我做出了回國(guó)工作的決定?！秉S保華表示。2011年是黃保華回到中國(guó)的第5個(gè)年頭。這一年，創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域迎來(lái)了一個(gè)重大突破，全球首款第二代抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Adcetris獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，該消息一出不僅轟動(dòng)了整個(gè)新藥研發(fā)行業(yè)，也引起了黃保華的格外關(guān)注?！癆DC被譽(yù)為‘魔法子彈’，Adcetris的獲批使‘魔法子彈’的概念第一次真正得到了證實(shí)。這讓我瞬間想到，如果用ADC技術(shù)，許多不可成藥的分子似乎都具有了成藥性。這讓我非常激動(dòng)，同時(shí)也讓我意識(shí)到創(chuàng)業(yè)的時(shí)機(jī)已到。”也正是在那一年，黃保華成立了一家從事創(chuàng)新藥研發(fā)的公司，這家公司正是同宜醫(yī)藥的前身。“我不想隨波逐流，想做源頭創(chuàng)新，所以當(dāng)時(shí)未能獲得資本的支持。為了能夠做自己想做的事情，我只好賣(mài)掉了位于上海的房子，來(lái)創(chuàng)業(yè)。如果單純從掙錢(qián)的角度，我有很多的選擇。但我內(nèi)心一直非常清楚，我之前所做的所有努力和準(zhǔn)備，都是在為自己的創(chuàng)業(yè)夢(mèng)想做鋪墊。我遲早會(huì)回到創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，那才是真正屬于我的天地?！秉S保華神采飛揚(yáng)地講到。雖然當(dāng)時(shí)大家對(duì)ADC藥物都報(bào)以很高的期待，但黃保華發(fā)現(xiàn)，ADC在疾病治療方面還有很長(zhǎng)的路要走。“ADC由抗體、連接子、有效載荷三部分組成，由于抗體親水，連接子、有效載荷親有機(jī)溶劑，所以把它們連接在一起后，穩(wěn)定性大大降低。而且，ADC毒性也不小。”他介紹道。黃保華是一個(gè)喜歡探索創(chuàng)新，追求挑戰(zhàn)的人。ADC的這些難題非但沒(méi)有讓他退縮，反而激起了他要解決這個(gè)問(wèn)題的斗志：“在我看來(lái)，ADC面臨的這些挑戰(zhàn)是制藥行業(yè)的一個(gè)大障礙。雖然攻克這一挑戰(zhàn)并非易事，但我還是決定一試，因?yàn)檫@對(duì)于新藥研發(fā)和患者非常重要。”成立同宜醫(yī)藥，開(kāi)發(fā)Bi-XDC藥物面對(duì)ADC的上述挑戰(zhàn)，到底該如何解決呢？此前有過(guò)藥物設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的黃保華開(kāi)始了自己的設(shè)想：“ADC開(kāi)發(fā)復(fù)雜的一個(gè)主要原因是它里面包含有大分子抗體。如果把其中的抗體換成小分子藥物，就有望解決ADC工藝復(fù)雜、安全性不夠好等問(wèn)題。基于這一設(shè)想，我在全球范圍內(nèi)首次提出了雙配體偶聯(lián)藥物（Bi-XDC）的概念，并實(shí)現(xiàn)了該項(xiàng)技術(shù)。為了能更好地推動(dòng)Bi-XDC藥物研發(fā)，我于2016年成立同宜醫(yī)藥，希望盡快將這一前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化為造福患者的良藥?！?/span>那么，究竟何謂Bi-XDC呢？據(jù)黃保華介紹，XDC是各種偶聯(lián)藥物的統(tǒng)稱(chēng)，ADC是XDC中的一種。同宜醫(yī)藥正在開(kāi)發(fā)的Bi-XDC是一種新型的靶向偶聯(lián)藥物。在這類(lèi)藥物的設(shè)計(jì)中，可使用雙配體將所需的藥物有效載荷精準(zhǔn)、有效地傳遞到特定細(xì)胞中。同時(shí)，由于將一個(gè)抗體換成了一對(duì)分子量小得多的配體組合，降低了對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)的成藥要求，使得Bi-XDC藥物可選擇的靶點(diǎn)也更多。此外，Bi-XDC分子量更?。▋H為ADC藥物的1/50），因而進(jìn)入細(xì)胞更快，半衰期更短，藥效和安全性也更好。在黃保華看來(lái)，“作為一類(lèi)新型的偶聯(lián)藥物，Bi-XDC在藥代動(dòng)力學(xué)上更像小分子，同時(shí)又達(dá)到了生物大分子精準(zhǔn)靶向遞送的目的，因此有望攻克ADC解決不了的問(wèn)題?！?/span>
▲同宜醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的三功能連接子示意圖（圖片來(lái)源：同宜醫(yī)藥提供）目前，同宜醫(yī)藥已開(kāi)發(fā)了多款Bi-XDC候選藥物。其中，CBP-1008由優(yōu)化過(guò)的特異靶向葉酸受體α（FOLR1）/瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道6蛋白（TRPV6）的雙配體連接子系統(tǒng)、可酶裂解的三功能連接子，以及作為載藥的細(xì)胞毒素MMAE三部分組成，它同時(shí)靶向兩種在癌癥中過(guò)表達(dá)的受體FOLR1和TRPV6，擬開(kāi)發(fā)治療乳腺癌、卵巢癌。在2022年的ASCO年會(huì)上，研究人員口頭報(bào)告了CBP-1008的1期臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，該藥安全性良好，并且在FOLR1/TRPV6受體高表達(dá)的患者中抗腫瘤效果明顯，尤其是在鉑耐藥卵巢癌患者中療效顯著。“從2011年我設(shè)想Bi-XDC至今已過(guò)去了10年，CBP-1008在1期臨床中的積極數(shù)據(jù)使這類(lèi)藥物首次在人體中得到了概念性驗(yàn)證，具有十分重要的意義。”黃保華激動(dòng)地說(shuō)道。此外，同宜醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的Bi-XDC藥物CBP-1018也正在作為單藥治療開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)。該藥同時(shí)靶向FOLR1和PSMA兩個(gè)受體，是中國(guó)境內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的靶向PSMA的偶聯(lián)藥物，擬開(kāi)發(fā)治療前列腺癌、肺癌等。而為了進(jìn)一步提高Bi-XDC藥物的療效，同宜醫(yī)藥目前已開(kāi)發(fā)了第二代Bi-XDC藥物。據(jù)黃保華介紹，“第二代Bi-XDC技術(shù)改進(jìn)了三功能連接子和載藥的設(shè)計(jì)。連接子在血漿中的穩(wěn)定性更好，更適合小分子量的偶聯(lián)藥物，同時(shí)連接反應(yīng)的效率更好。與第一代Bi-XDC藥物相比，該公司開(kāi)發(fā)的第二代Bi-XDC藥物CBP-1019的給藥窗口要大的多，該藥即將申報(bào)臨床。”值得一提的是，除了Bi-XDC，同宜醫(yī)藥還開(kāi)發(fā)了另外兩個(gè)技術(shù)平臺(tái)：一個(gè)是針對(duì)新型蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras）的遞送技術(shù)，該技術(shù)利用雙配體系統(tǒng)高效、主動(dòng)且精準(zhǔn)遞送蛋白降解靶向嵌合體到特定細(xì)胞中，極大地提高這類(lèi)藥物的成藥性；另一個(gè)為慢性病技術(shù)平臺(tái)，該技術(shù)可通過(guò)靶向配體達(dá)到遞送藥物分子到特定器官組織，有潛力同時(shí)提高慢病藥物的療效和安全性。
做創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)本不容易，而做源頭創(chuàng)新更是難上加難。在黃保華看來(lái)，Bi-XDC的開(kāi)發(fā)一直面臨很多挑：“我們是Bi-XDC的開(kāi)路者，沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，因此在藥物的科學(xué)基礎(chǔ)、藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)的開(kāi)展等各方面，我們都要比開(kāi)發(fā)其它藥物做更多的努力、準(zhǔn)備和探索，經(jīng)歷更多的挫折?！?/span>面對(duì)這些挑戰(zhàn)，黃保華認(rèn)為需要全行業(yè)的合作和共同努力來(lái)解決。從同宜醫(yī)藥的角度，他們希望能在兩個(gè)維度與行業(yè)的伙伴建立合作：“縱向維度，我們希望與大公司在產(chǎn)品的后期臨床開(kāi)發(fā)、商業(yè)化方面建立合作，加速產(chǎn)品的上市和全球化進(jìn)度；橫向維度，公司希望能夠與其它創(chuàng)新技術(shù)公司或科研院所在藥物的早期研發(fā)方面建立合作，將我們的技術(shù)拓展應(yīng)用到更多的疾病領(lǐng)域?！?/span>談及Bi-XDC藥物的潛力和未來(lái)，黃保華充滿(mǎn)信心地表示：“Bi-XDC有望從根本上改變藥物的設(shè)計(jì)規(guī)則，賦予傳統(tǒng)上不具靶向性的藥物精準(zhǔn)的靶向能力，將原本不可成藥的化合物變成藥物，開(kāi)辟新藥研發(fā)的新時(shí)代。如果開(kāi)發(fā)成功，它將給藥物研發(fā)和疾病治療帶來(lái)變革性的突破?！?/span>
參考資料：
[1]同宜醫(yī)藥官方網(wǎng)站. From https://www.coherentbio.com/#/cn/Worldofxdc
[2]Stephen W. Fesik, Ph.D Profile. From https://lab.vanderbilt.edu/fesik-lab/person/stephen-w-fesik-ph-d/
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