▎藥明康德內(nèi)容團隊報道

2022年9月，業(yè)界知名企業(yè)家劉世高博士的新動向正式在業(yè)界亮相。一家名為漢康生技（HanchorBio）的初創(chuàng)公司宣布完成約2000萬美元的A輪融資，由中國生物制藥有限公司領(lǐng)投，越秀基金、清科集團等機構(gòu)跟投，原股東Panacea Venture、元生創(chuàng)投持續(xù)加碼。漢康生技的創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官（CEO）正是劉世高博士。公開資料顯示，該公司創(chuàng)立于2020年底，致力于開發(fā)獨特構(gòu)型的創(chuàng)新生物制劑，希望譜寫腫瘤免疫療法的新篇章。

劉世高博士在生物制劑及藥物研發(fā)和生產(chǎn)方面有超過25年的經(jīng)驗。他曾作為聯(lián)合創(chuàng)始人參與創(chuàng)立了復(fù)宏漢霖公司，并擔(dān)任CEO職位。過去多年，復(fù)宏漢霖在生物藥領(lǐng)域取得了卓越的研發(fā)成績，包括研發(fā)出中國首個按照新指導(dǎo)原則獲批的生物類似藥、中國首個在歐盟獲批的單抗生物類似藥等。時隔十年后的二次創(chuàng)業(yè)，劉世高博士希望實現(xiàn)哪些新的目標(biāo)？他將如何帶領(lǐng)漢康生技實現(xiàn)創(chuàng)新的使命和愿景？帶著這些問題，我們于近期專訪了劉世高博士。

圖片來源：漢康生技提供，藥明康德內(nèi)容團隊制作

藥明康德內(nèi)容團隊：漢康生技的研究領(lǐng)域是腫瘤免疫。在您看來，當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？貴公司期望解決其中的哪些難題？

劉世高博士：當(dāng)前，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫療法存在兩大瓶頸，即如何提升整體治療響應(yīng)率、如何克服治療中產(chǎn)生的耐藥性。我們知道，導(dǎo)致現(xiàn)有的抗PD-1/PD-L1抗體療法治療無效或耐藥的機制很多，比如免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫原性與腫瘤抗原呈遞不足、其它免疫檢查點的表達增加等等，而一個小小的抗體無法解決所有的耐藥機制，聯(lián)合療法由此成為腫瘤免疫治療未來的核心趨勢。數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球以PD-1/PD-L1抑制劑為中心的聯(lián)合療法臨床試驗數(shù)量已經(jīng)超過5000個，是2017年的5倍之多。

從抗體角度思考，抗體的開發(fā)有很大的偶然性和局限性。首先，抗體與受體的結(jié)合位點通常只覆蓋受體的一小部分界面。在自然界中，受體與配體的結(jié)合經(jīng)過了演變優(yōu)化，已經(jīng)找到了最佳結(jié)合位點，而治療性抗體與受體的結(jié)合是通過人為設(shè)計的非自然形成界面。能否找到最佳結(jié)合位點，將直接決定一款藥物的臨床療效。所以我們可以看到，相同靶點的不同抗體的臨床療效相差甚遠；此外，有些受體不止一個配體。比如，我們熟知的免疫檢查點TIM-3至少有4個會與它結(jié)合的配體，共同參與信號傳遞。抗體在此時顯得“無能為力”，它幾乎不可能同時阻斷這4種TIM3配體與TIMs的相互作用。這可能也是針對這些免疫檢查點的抑制劑很難看到單藥較好的臨床療效的原因之一。

基于這些思考，漢康生技開發(fā)出獨特的“基于Fc設(shè)計的生物制藥（FBDB）”平臺。該平臺可以開發(fā)一種多功能生物產(chǎn)品，通過在Fc片段上創(chuàng)新性的組合形式，用一款藥物達到“復(fù)合型療法”的效果。比如，利用工程化改造的配體誘餌完全覆蓋配體和受體結(jié)合的界面，達成完全的、有效的信號阻斷，且高濃度的以誘餌為基礎(chǔ)的生物藥還夠有效阻斷多個配體與受體的結(jié)合，大大加強抗體的治療效果；另外，通過工程化改造的免疫細胞調(diào)節(jié)器，比如腫瘤微環(huán)境調(diào)控劑、T細胞激動劑等等，有望同時激發(fā)多種免疫協(xié)同作用，包括先天性免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，克服導(dǎo)致抗PD-1/L1療法耐受的多種機制。癌細胞確實“狡兔三窟”，那我們就將它所有退路一網(wǎng)打盡。這就是漢康生技目前開發(fā)抗癌新藥的理念，我們將其總結(jié)為：料敵從寬，多管齊下。

藥明康德內(nèi)容團隊：目前，有許多公司都在開發(fā)腫瘤免疫療法。您認為漢康生技的差異化優(yōu)勢主要體現(xiàn)在哪些方面？

劉世高博士：漢康生技利用“目標(biāo)誘餌”這一策略開發(fā)FBDB分子。在全球范圍內(nèi)，連接一個單臂調(diào)節(jié)器或配體誘餌的單體分子已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市，連接雙臂的二聚體分子只有屈指可數(shù)的幾個產(chǎn)品進入臨床。而據(jù)我們調(diào)研了解，三聚體分子全球尚無產(chǎn)品進入臨床。事實上，這一技術(shù)的開發(fā)難度很高，需要考慮如何設(shè)計調(diào)節(jié)器或細胞因子，如何將各個單獨的調(diào)節(jié)器與Fc分子相連接，從而如何獲得最理想的生物性功能和協(xié)同作用等等。其中最大的難點在于表達量和CMC方面的挑戰(zhàn)。

漢康生技團隊已經(jīng)在腫瘤免疫領(lǐng)域擁有十余年的積累，公司的首席科學(xué)家卓宗顯博士更是結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的專家，在蛋白質(zhì)工程、抗體重組工程及治療平臺的創(chuàng)新性開發(fā)方面有超過25年的經(jīng)驗。這正是漢康生技能夠克服困難、成功開發(fā)出產(chǎn)品的底氣所在。目前，漢康生技已經(jīng)開發(fā)出近10個在研產(chǎn)品，其中包括了5個潛在“first-in-class”三臂FBDB分子。這是我們的創(chuàng)新性和獨特性所在。這5個三臂FBDB分子中已有數(shù)個成功克服了諸多挑戰(zhàn)，實現(xiàn)表達并展示出優(yōu)秀的CMC特性，在動物模型中也觀察到令人滿意的生物學(xué)活性和協(xié)同作用。

漢康生技進展最快的產(chǎn)品HCB101是一款工程化改構(gòu)的SIRPα-Fc融合蛋白，這雖然是一個單臂分子，但其在臨床前研究中展現(xiàn)出非常好的抗腫瘤效果，同時保持了良好的安全性，具有“best-in-class”潛力。我們預(yù)計在今年年底對該產(chǎn)品申報臨床。

藥明康德內(nèi)容團隊：能否具體介紹下，“基于Fc設(shè)計的生物制藥（FBDB）”平臺開發(fā)的藥物有哪些潛在優(yōu)勢？

劉世高博士：多功能創(chuàng)新生物藥代表了一種新的且可能是潛在的更好的復(fù)合型療法。它的優(yōu)勢體現(xiàn)在四個方面：第一，靈活性，可將不同作用分子整合到一個具有多種協(xié)同作用機制的生物大分子框架中；第二，有效性，由于所有作用分子可同時抵達腫瘤附近的靶點并開始起效，相比單藥或者聯(lián)合用藥更有效，同時降低副作用；第三，多樣性，可針對具有多個配體的信號通路靶點，且使用可替換的構(gòu)建模塊來設(shè)計不同的FBDB分子；最后是經(jīng)濟性，通過對Fc域的改造使純化工藝大為簡化，降低生產(chǎn)成本，而相比于多種藥物的聯(lián)合療法，單一生物藥開發(fā)成本也能大幅降低。

藥明康德內(nèi)容團隊：展望未來，您認為腫瘤免疫領(lǐng)域預(yù)期的關(guān)鍵里程碑有哪些？

劉世高博士：對于腫瘤免疫治療的未來，我持非常樂觀的態(tài)度。一方面，全球性藥企和生物技術(shù)公司都在專注這一領(lǐng)域，也有大量腫瘤免疫聯(lián)合療法處于臨床試驗階段，這些探索一定能帶來更多的經(jīng)驗和知識積累；其次，新的免疫檢查點抑制劑和靶點還在不斷被發(fā)現(xiàn)。雖然現(xiàn)有靶點的單藥療效尚不能令人滿意，但隨著抗體技術(shù)的進步，比如漢康生技正在探索的多功能創(chuàng)新生物藥，單藥的療效一定會有突破性進展。另一方面，mRNA、腫瘤治療性疫苗等新興技術(shù)有望帶來全新的治療手段。我個人相信，在業(yè)界同仁的努力下，未來一二十年內(nèi)，我們能看到癌癥的5年生存率從70%提高到80%~90%，甚至將癌癥變成慢性病。

藥明康德內(nèi)容團隊：您有多次的創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。創(chuàng)業(yè)過程中，您遇到的最大困難是什么？對于其他想創(chuàng)業(yè)的行業(yè)同仁，您有哪些經(jīng)驗可以分享嗎？

劉世高博士：創(chuàng)業(yè)以來，我常常講的一句話叫“關(guān)關(guān)難過關(guān)關(guān)過”。對于生物醫(yī)藥公司，技術(shù)、產(chǎn)品等方方面面的核心能力都源自于卓越的團隊。越是一流的人才，面臨的機會和選擇就越多。那么，如何吸引最優(yōu)秀的人才，將他們聚集在一起，并且將相應(yīng)的人才放在正確的位置，大家共同完成一個愿景和使命，我認為這是最有挑戰(zhàn)的事，也是最重要的事情。它是一項大工程，需要數(shù)十年的時間去打磨，甚至貫穿創(chuàng)業(yè)的始終。

在這個過程中，我認為關(guān)鍵的經(jīng)驗有兩點，第一，創(chuàng)始人必須回答一個根本性的問題，即你的創(chuàng)新點和差異性到底是什么？能解決當(dāng)下新藥研發(fā)的什么困境？其次，公司創(chuàng)始人是否找到了一個真正值得一流人才向往和認同的使命，能否真心擁抱核心使命與價值觀，以及能否具有戰(zhàn)略定力，也就是持續(xù)堅守好的戰(zhàn)略。

藥明康德內(nèi)容團隊：展望未來，您希望漢康生技成為一家什么樣的公司？

劉世高博士：漢康生技的核心使命包括兩方面，一方面，通過開發(fā)尖端多功能、具特殊設(shè)計分子構(gòu)型的生物藥，突破目前腫瘤免疫治療的瓶頸，造福全球癌癥病患；另一方面，通過獨特的技術(shù)平臺，為腫瘤免疫治療開創(chuàng)一條突破性的嶄新路徑。在此基礎(chǔ)上，我希望漢康生技能最終成為一家備受敬仰的開創(chuàng)型生物技術(shù)公司。

藥明康德內(nèi)容團隊：我們讀者中有許多研發(fā)第一線的年輕人。面對他們，您最想分享的經(jīng)驗或心得是什么？

劉世高博士：首先是認真勤奮。所謂“天道酬勤”，新藥研發(fā)領(lǐng)域尤其如此，任何一項技術(shù)和創(chuàng)新的突破，背后都是大量的實驗和辛勤付出。其次，年輕人也要具備感知外界環(huán)境的變化的敏感性。時間是有限的，知己知彼，方能思考自己的核心能力，并在自己的優(yōu)勢領(lǐng)域集中精力鉆研，加上勤奮和時間的累積，一定能取得突破。

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