導讀：下一個有望出海的大單品 —— 呋喹替尼

11月15日，“香港首富”李嘉誠旗下Biotech和黃醫(yī)藥對外宣布公司進行戰(zhàn)略調整：1）優(yōu)先考慮推進后期管線的注冊臨床&推動臨近商業(yè)化管線上市，尤其是呋喹替尼的全球注冊；2）某些早期管線不會被優(yōu)先考慮內部開發(fā)，某些項目會尋求外部商業(yè)機會；3）尋求潛在外部伙伴，將其藥物推動在中國境外商業(yè)化。

在生物醫(yī)藥的資本寒冬仍未過去的背景下，不少媒體將其視為“沒錢”的一種信號。

而從和黃醫(yī)藥本身所具備的價值出發(fā)，這種看法或許過于片面，反之恰恰能反映出公司“未雨綢繆”和目前正處于商業(yè)化的關鍵節(jié)點。

在當前業(yè)界越來越將Biotech出海和業(yè)績視為判斷其實力重要指標的趨勢下，和黃醫(yī)藥的國際化和商業(yè)化成果，是值得被期待的。

01

下一個有望出海的大單品 —— 呋喹替尼

和黃醫(yī)藥手中最引人注目的管線莫過于有同類最佳潛力的VEGFR抑制劑 —— 呋喹替尼，很有可能成為繼百濟神州的澤布替尼之后的又一重磅國產出海單品。

2022年9月，和黃醫(yī)藥公布了呋喹替尼治療難治性轉移性結直腸癌的國際多中心三期的臨床結果，與安慰劑相比呋喹替尼療法在OS（總生存期）和PFS（無進展生存期）方面均達到具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著延長。

從FRESCO-2臨床設計來看，為呋喹替尼獲得FDA批準打下了堅實的基礎：1）采用了腫瘤金標準OS指標作為主要終點，且臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)效；2）入組691名患者主要來自于歐美國家（美國占18%），人群多樣性豐富；3）呋喹替尼曾獲得美國快速通道資格，啟動臨床前與監(jiān)管機構充分交流。

視角拉回國內，目前呋喹替尼治療三線結直腸癌已經2018年11月在國內獲得批準（2020年獲得醫(yī)保覆蓋），其與瑞戈非尼是唯二獲批并納入醫(yī)保的三線治療結直腸癌藥品。

雖然呋喹替尼上市較瑞戈非尼晚，但其憑借更好的療效和安全性在國內30大樣本三甲醫(yī)院市占率中反超了瑞戈非尼。

如何預見呋喹替尼的銷售潛力？瑞戈非尼相信是較好的參照物。

目前，瑞戈非尼是國內外各大指南中推薦的結直腸癌標準三線療法，臨床實踐中約有50%的患者在三線治療中應用了瑞戈非尼。

2012年，拜耳的瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌適應癥獲得FDA獲批；2017年4月瑞戈非尼獲批肝癌的二線治療。

2017-2018年，瑞戈非尼銷售收入均為3.57億美元；2019-2021年，瑞戈非尼銷售收入分別為4.58億、5.56億美元。

而瑞戈非尼在國內上市以來就迸發(fā)出很強的潛能，藥融云招投標數(shù)據(jù)庫顯示，2019-2020年瑞戈非尼銷售額分別為4億、6億元，2021前三季度已有7.13億元，2021年全年達近10億元，仍處于上升期。

呋喹替尼作為瑞戈非尼的Me-Better，在銷售峰值上有望超越瑞戈非尼。

臨床布局方面，國內除了三線結直腸癌適應癥外，二線胃癌和二線子宮內膜癌已經進入臨床三期，同時還有多個實體瘤適應癥臨床；另外，呋喹替尼在美國擁有不俗的市場潛力據(jù)美國癌癥協(xié)會估計數(shù)據(jù)顯示，2022年美國新發(fā)結直腸癌病例約10.62萬人，結直腸癌是美國第二大的癌癥死亡原因。

另外值得注意，作為新一代VEGFR抑制劑，呋喹替尼解決了第一代產品的毒性，以至于其可與PD-1聯(lián)用布局多個實體瘤癌種，未來隨著海外市場取得突破，有望沖擊7-8億美元峰值。

02

和黃醫(yī)藥的管線支撐度

和黃醫(yī)藥的在研管線具備差異化特色，尤其在血液瘤領域布局全面。除了呋喹替尼外，公司還有兩款創(chuàng)新藥在國內實現(xiàn)商業(yè)化，分別是多重靶點抑制劑索凡替尼（VEGFR1/2/3、FGFR1、CSF-1R）、MET抑制劑賽沃替尼，一定程度避免了單品獨大的潛在風險。

索凡替尼目前是用于治療神經內分泌瘤（NETs）的多重靶點抑制劑，神經內分泌瘤又可分為胰腺（10%）和非胰腺（90%），目前可用于NETs的非化療藥物選擇較少，而索凡替尼是唯一一個可治療所有類型晚期NETs的藥物。

神經內分泌瘤與一般的腫瘤不同（發(fā)病率較低，2020年新發(fā)7.13萬人），其患者的病程較長（部分可達20年），所以神經內分泌瘤有不少的存量患者。

據(jù)JAMA Oncology的一項2017年回顧性研究，美國神經內分泌瘤的發(fā)病率大幅提升；而據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示NETs療法全球市場規(guī)模將從60億美元提升至2025年的118億美元。

神經內分泌瘤目前唯一治愈的方法仍是手術切除，面對不可切除的腫瘤可選擇的非化療藥物較少，包括生長激素類似物、分子靶向藥、放射療法。而靶向療法中只有兩類藥物，分別是MKIs抑制劑（索凡替尼、舒尼替尼）、mTOR抑制劑（依維莫司）。

索凡替尼定位于舒尼替尼的“Me-better”，對比依維莫司、舒尼替尼、索凡替尼的臨床數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)索凡替尼對照組中位無進展生存期（mPFS）更短，意味著入組晚期患者情況更嚴重，依然取得了與依維莫司、舒尼替尼相近mPFS優(yōu)異數(shù)據(jù)；同時，在安全性方面索凡替尼有更好的表現(xiàn)。

競品舒尼替尼曾在2012年達到全球銷售額峰值12.36億美元，其主要用于治療胃腸間質瘤、腎細胞癌和胰腺神經內分泌瘤成年患者。目前，索凡替尼已經在國內獲批胰腺和非胰腺神經內分泌瘤2項適應癥，同時也在開展多項適應癥臨床；國際化方面，盡管因臨床入組人群多樣性被FDA拒絕，但未來仍有可能補充臨床獲得批準，未來未嘗不能超越舒尼替尼。

賽沃替尼是一種MET（間質上皮轉化因子）抑制劑，行業(yè)內目前已發(fā)現(xiàn)MET異?；罨c多種實體瘤高度相關，包括腎癌、肺癌、胃癌、結直腸癌等。

目前，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼是國內唯一一個獲批的MET抑制劑，同類競品特泊替尼、卡馬替尼均僅在海外上市，賽沃替尼國內已獲批適應癥為MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌。

值得注意的是，賽沃替尼所代表的MET抑制劑的市場潛力不俗，其瞄準的是規(guī)模巨大的肺癌市場，而其中新發(fā)非小細胞肺癌患者中4-6%存在MET基因突變，另外EGFR耐藥的患者中也相當一部分存在MET突變，沙利文數(shù)據(jù)指出MET抑制劑市場將從2020年2.3億美元提升至2023年的48.5億美元。

2011年和黃醫(yī)藥與阿斯利康達成協(xié)議，和黃將賽沃替尼全球權益授出，截止2022年4月和黃醫(yī)藥已獲得8500萬美元授權款（交易總額1.4億美元）。

賽沃替尼在中國的臨床中呈現(xiàn)出了略遜于特泊替尼、卡馬替尼的療效，但公司解釋其入組的患者年齡更大、情況更惡劣，平衡之下療效可與競品相當（未來在海外可能需要頭對頭或者開展更多臨床證明）；不過，賽沃替尼的優(yōu)點在于其安全性優(yōu)異（腎毒性），同時在國內有一定先發(fā)優(yōu)勢和綁定阿斯利康，依然有機會能獲得不俗的業(yè)績成績。

競品特泊替尼、卡馬替尼已經臨近或進入商業(yè)化階段，預計未來會對賽沃替尼造成一定的威脅或影響。

盡管公司擬定戰(zhàn)略聚焦后期管線，但仍不應忽視的是，除了三款已經上市的商業(yè)化產品，和黃醫(yī)藥積極布局血液瘤領域，還擁有6款臨床階段小分子靶向藥，一定程度體現(xiàn)研發(fā)能力。

03

虧損加大，無法掩蓋商業(yè)化漸入佳境

2022年上半年，和黃醫(yī)藥總收入為2.02億美元，同比2021年上半年的1.574億美元增長了28%。

其中，產品銷售收入主要由三款已商業(yè)化的創(chuàng)新藥產品貢獻：

● 呋喹替尼市場銷售額為5040萬美元，同比去年上半年4010萬美元增長26%；

● 索凡替尼市場銷售額為1360萬美元（2022年1月納入醫(yī)保落地）。同比去年800萬美元增長69%；

● 賽沃替尼市場銷售額為2330萬美元（2021年下半年開始銷售）；

相比2021年的收入情況（呋喹替尼7100萬美元、索凡替尼1160萬美元、賽沃替尼1590萬美元），各創(chuàng)新藥產品都呈現(xiàn)出強勁的增長勢頭。

盡管商業(yè)化進展迅猛，但近兩年內和黃醫(yī)藥仍較難達到盈虧平衡。

因為和黃醫(yī)藥的開支持續(xù)在增加，主要以研發(fā)開支為主。2019-2021年，公司研發(fā)開支分別為1.38億美元、1.75億美元、2.99億美元，研發(fā)投入占營收比重從2020年的76.75%上升至2021年的84%。

市場開始對和黃醫(yī)藥的現(xiàn)金流產生擔憂。2022年上半年，和黃醫(yī)藥現(xiàn)金及等價物為8.26億美元，如果保持2021年的研發(fā)強度，預計還能支撐兩年半。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官賀雋曾公開表示：“未來公司研發(fā)投入會繼續(xù)提升，并希望在2025年實現(xiàn)盈虧平衡?！?口號的時間與上述現(xiàn)金耗盡的推測，無疑存在時間差。

但事實上，和黃醫(yī)藥的處境并沒有媒體渲染的那么“兇險”。

● 目前三款創(chuàng)新藥品中，呋喹替尼國內商業(yè)化權益與禮來合作（禮來支付商業(yè)化銷售額的70%）、索凡替尼保留完整全球權益、賽沃替尼全球商業(yè)化權益授予阿斯利康，

這三款藥物都布局海外臨床，尤其是呋喹替尼最有望率先實現(xiàn)出海，預計License out能夠給公司帶來巨大的收益。賽沃替尼早期即與阿斯利康合作，在海外臨床規(guī)范和順利情況下，未來能夠收回更多的里程碑和上市后的銷售分成。索凡替尼由于前期被FDA拒絕，后續(xù)補充三期臨床或需要一定時間。

同時值得注意的是，三款藥物在國內開設了多個臨床，多個大適應癥已處于注冊性臨床階段，未來國內銷售收入可進行驗證。

● 和黃醫(yī)藥背后是香港首富李嘉誠，除了現(xiàn)金等價物外，公司還有未動用銀行信貸額度1.778億美元；

● 過去和黃醫(yī)藥已經完成了三地上市，不排除后續(xù)通過回歸科創(chuàng)板募資；

未來，若呋喹替尼出海順利，和黃醫(yī)藥提前實現(xiàn)盈虧平衡將成為大概率事件。

聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內容