2023年1月，安斯泰來(lái)在ASCO GI 2023會(huì)議上公布了CLDN 18.2單抗Zolbetuximab一線治療晚期胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌III期SPOTLIGHT研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)：相比于安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6（奧利沙鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）組，Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（10.61 vs 8.67個(gè)月，P=0.0068），中位總生存期（mOS）也得到顯著改善（18.23 vs 15.54個(gè)月，P=0.0053）[1]。SPOTLIGHT研究是針對(duì)熱門靶點(diǎn)CLDN18.2第一個(gè)獲得成功并公布詳細(xì)數(shù)據(jù)的III期臨床試驗(yàn)，這個(gè)結(jié)果就像一束穿過(guò)云霧的光，不僅讓CLDN 18.2靶點(diǎn)的開發(fā)前景變得明朗起來(lái)，也給眾多投資布局該靶點(diǎn)的企業(yè)增強(qiáng)了信心。同時(shí)，Zolbetuximab也創(chuàng)造了晚期胃癌一線治療的全球性臨床研究的OS數(shù)據(jù)新高，給患者和醫(yī)生提供了更好治療選擇的可能性。CLDN18.2靶點(diǎn)成藥，十年的等待或終將成真
Claudin 18是一種參與維持細(xì)胞間粘附及連接的膜蛋白，共包括Claudin 18.1和Claudin 18.2（CLDN 18.2）兩種亞型，前者主要表達(dá)在正常肺部細(xì)胞，后者則僅在胃黏膜已分化的上皮細(xì)胞表達(dá)[2]。正常生理?xiàng)l件下，CLDN 18.2幾乎不在健康組織中表達(dá)，但其在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤中呈高表達(dá)或異位激活。研究顯示，CLDN 18.2表達(dá)呈陽(yáng)性（定義為40%以上的腫瘤細(xì)胞IHC染色強(qiáng)度≥2+）的胃癌約占胃癌的49%-85%[3-6]，而CLDN 18.2高表達(dá)胃癌約占胃癌的24%-36%[7-8]。憑借其在胃癌患者中特異性高表達(dá)的特點(diǎn)，CLDN 18.2已成為胃癌新藥開發(fā)的新興靶標(biāo)，給胃癌的靶向治療提供了新思路。Zolbetuximab是CLDN18.2賽道全球研發(fā)進(jìn)度最快的藥物，盡管它在ASCO2013大會(huì)上初次亮相的13%[9]的客觀緩解率數(shù)據(jù)略顯平平無(wú)奇，但還是在行業(yè)的無(wú)限期待和耐心等待中證明了自己。在ASCO 2016大會(huì)上，Zolbetuximab憑借II期FAST研究（NCT01630083）的結(jié)果成為最亮眼的黑馬，在針對(duì)CLDN 18.2高表達(dá)（CLDN 18.2 ≥ 70%）的晚期胃癌亞組患者，Zolbetuximab聯(lián)合EOX（表柔比星+奧利沙鉑+卡培他濱）相比EOX可將患者OS延長(zhǎng)7.3個(gè)月（16.6 vs 9.3 個(gè)月，HR=0.44）[10]。此次在更大規(guī)模III期SPOTLIGHT研究中取得的18.23個(gè)月OS數(shù)據(jù)毫無(wú)疑問(wèn)更加令人驚喜。胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤，其全球死亡病例數(shù)在所有癌癥類型中排名第三[11]，而亞洲胃癌發(fā)病率和死亡率分別為75.3%和74.8%[12]，均居全球首位。目前臨床上針對(duì)晚期胃癌的一線治療藥物非常有限且療效也差強(qiáng)人意，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦的一線治療方案除化療外，僅有帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）、信迪利單抗和曲妥珠單抗等少數(shù)藥物。在現(xiàn)有的藥物治療手段下，晚期胃癌（IV期）患者的5年生存率僅為6%-14%，生存期僅為12-13個(gè)月[13]。因此，這類胃癌患者亟需更多能夠延長(zhǎng)生存期的一線治療方案。Zolbetuximab可謂是應(yīng)運(yùn)而生，從它首次亮相ASCO到如今，行業(yè)已經(jīng)經(jīng)歷了10年的等待，CLDN18.2賽道或許也將迎來(lái)首個(gè)獲批上市的藥物。最長(zhǎng)OS，為胃癌患者的“多數(shù)派”帶來(lái)福音HER2是較早被發(fā)現(xiàn)可用于胃癌靶向治療的靶點(diǎn)，由此誕生了第一款胃癌靶向藥物曲妥珠單抗，但其僅適用于HER2陽(yáng)性胃癌患者。不過(guò)，胃癌患者中僅12%-20%屬于HER2過(guò)表達(dá)[14-15]，這意味著還有大約80%的HER2陰性胃癌患者無(wú)法從曲妥珠單抗獲益。直至近兩年K藥、O藥和信迪利單抗相繼獲批一線治療HER2陰性胃癌，才給這部分患者帶來(lái)了化療以外的藥物治療選擇。PD-L1在胃癌患者中的表達(dá)率為43%-59%[16-17]，而CLDN 18.2在胃癌患者中的表達(dá)率可以達(dá)到49%-85%。因此，以Zolbetuximab為代表的CLDN 18.2藥物有望憑借超過(guò)18個(gè)月的總生存期為胃癌患者中的“多數(shù)派”再次帶來(lái)革命性的治療方案。在當(dāng)前的美國(guó)《NCCN臨床實(shí)踐指南：胃癌2022版》中，O藥被推薦為HER2陰性胃癌患者首選的一線治療方案[18]。在中國(guó)《CSCO胃癌診療指南2022版》中，HER2陰性胃癌患者的一線推薦藥物則包括K藥、O藥和信迪利單抗，但K藥僅適用于PD-L1 CPS≥1的患者[19]。國(guó)內(nèi)外指南推薦的胃癌一線治療方案
注：FOLFOX為亞葉酸鈣+卡培他濱/5-FU+奧利沙鉑，XELOX為奧利沙鉑+卡培他濱，PF為順鉑+5-FU，DCF為甲地孕酮+5-FU+順鉑+多西紫杉醇，mDCF為5-FU+順鉑+多西紫杉醇
Zolbetuximab被開發(fā)用于一線治療HER2陰性且CLDN 18.2強(qiáng)陽(yáng)性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌，雖然尚未獲批，但從現(xiàn)有療法的間接比較來(lái)看，如果不考慮入組人數(shù)、基線特征、隨訪時(shí)間等差異，Zolbetuximab在改善晚期胃癌患者的OS和PFS方面還是比較突出的。HER2陰性晚期胃癌一線治療藥物III期數(shù)據(jù)
從上述結(jié)果來(lái)看，Zolbetuximab改善目標(biāo)患者群體OS和PFS的效果非常不錯(cuò)，聯(lián)合化療藥物使用可使患者的mOS達(dá)到18.23個(gè)月，高于大部分一線療法[1, 17, 20, 21, 22]，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%，與已上市一線療法相當(dāng)。Zolbetuximab對(duì)患者的PFS改善也同樣具有優(yōu)勢(shì)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25%，與K藥和O藥相當(dāng)[1, 17, 20, 21, 22]。從整體臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比上可以看出，Zolbetuximab在療效上不亞于K藥、O藥和信迪利單抗，并且其在全人群數(shù)據(jù)中亞洲胃癌人群中的表現(xiàn)看起來(lái)更加亮眼。從已披露的臨床結(jié)果（下表）來(lái)看，Zolbetuximab可將亞洲人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低36%和44%，降低幅度均高于K藥、O藥和信迪利單抗。HER2陰性晚期胃癌一線治療藥物亞洲人群療效
此外，SPOTLIGHT研究中僅13.2%患者為PD-L1高表達(dá)（PD-L1 CPS≥5），安斯泰來(lái)目前正在對(duì)所有受試者進(jìn)行PD-L1表達(dá)水平相關(guān)的亞組獲益情況分析。曾有研究表明，80%的CLDN 18.2陽(yáng)性腫瘤患者其PD-L1表達(dá)水平較低（PD-L1 CPS<5）[23]，這一部分患者可能對(duì)PD-1藥物的響應(yīng)率不高。而在SPOTLIGHT研究中，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，患者的OS和PFS均得到顯著改善。假若后續(xù)分析表明Zolbetuximab在PD-L1低表達(dá)的CLDN 18.2陽(yáng)性胃癌患者中的療效同樣顯著，其臨床應(yīng)用價(jià)值將大大提高，而CLDN 18.2藥物與PD-1藥物聯(lián)用也有可能成為新的治療思路?；诖思僭O(shè)，安斯泰來(lái)已開展了一項(xiàng)Zolbetuximab聯(lián)合O藥/K藥一線治療胃癌的II期研究（ILUSTRO），該研究預(yù)計(jì)于2024年4月完成[24]。總的來(lái)說(shuō)，Zolbetuximab延長(zhǎng)晚期胃癌患者OS和PFS的能力及其治療獲益均不亞于現(xiàn)有的免疫療法，這一點(diǎn)對(duì)晚期胃癌的治療將產(chǎn)生重要影響。目前胃癌尚無(wú)確切的治愈手段，早期胃癌患者可通過(guò)根治性切除手術(shù)極大地提高5年生存率甚至有可能治愈，但是不可切除或晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者無(wú)法進(jìn)行根治性切除手術(shù)，通過(guò)藥物治療來(lái)延長(zhǎng)其生存期是當(dāng)前胃癌療法的主要目標(biāo)。隨著藥物的迭代和新靶點(diǎn)/新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，晚期胃癌患者的一線OS已從10.4個(gè)月（阿維魯單抗）[25]刷新至18.23個(gè)月（僅統(tǒng)計(jì)III期成功的產(chǎn)品），我們也期待未來(lái)還會(huì)出現(xiàn)生存期更長(zhǎng)的胃癌一線治療選擇。總結(jié)目前，適用于HER2陰性胃癌人群的一線免疫療法僅有PD-1單抗，但臨床上主要獲益人群為PD-L1 CPS≥5的患者，PD-L1低表達(dá)的HER2陰性胃癌患者亟需新的治療方法，而CLDN 18.2靶向藥物可能是最有希望的治療選擇。不管是從覆蓋人群范圍還是臨床療效來(lái)看，Zolbetuximab均不亞于現(xiàn)有胃癌一線療法，其OS和PFS高獲益也將為胃癌精準(zhǔn)治療帶來(lái)新的突破。胃癌治療的每一次突破都意義非凡，尤其是對(duì)中國(guó)胃癌患者而言。中國(guó)是世界第一胃癌大國(guó)，患者存在大量的未滿足治療需求，Zolbetuximab的出現(xiàn)將極大地填補(bǔ)PD-1應(yīng)答不足或不適用人群的治療空白，同時(shí)也將成為OS和PFS延長(zhǎng)效果最佳的一款生物靶向療法。期待未來(lái)Zolbetuximab在中國(guó)上市，進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間。[1] Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2? locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.
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