年年歲歲花相似，歲歲年年人不同！一年一度的跨國藥企財報總是在大抵相同的時間公布，卻每每能給我們帶來不同的沖擊和思考。
制藥巨頭收入的排名變化彰顯著企業(yè)成功商業(yè)戰(zhàn)略的高瞻遠矚，新老“藥王”權(quán)柄交接的大戲演繹著超級重磅炸彈藥物的榮耀和黯然，熱門賽道藥物市場格局的變幻蘊含了每一家藥企為了滿足患者需求所付出的努力……精彩的故事一直在發(fā)生，需要我們用眼睛去發(fā)現(xiàn)。今天不妨就把目光放到CDK4/6抑制劑這個熱門賽道上。
自2015年2月Ibrance（哌柏西利）首次獲批以來，目前全球共有5款CDK4/6靶向新藥上市，除了達爾西利僅在中國獲批上市未披露銷售數(shù)據(jù)外，其余4款的全球市場總規(guī)?；谧钚仑攬髷?shù)據(jù)已持續(xù)增長至近90億美元。
注：1）數(shù)據(jù)來源于公司財報，市場規(guī)模按億美元計；2）Cosela在2021年銷售收入0.11億美元，2022年銷售額尚未披露，占比預計低于1%
雖然從年度銷售數(shù)據(jù)上看，哌柏西利憑借先發(fā)優(yōu)勢目前仍然占據(jù)最大的市場份額（58%），但是季度銷售數(shù)據(jù)的變化卻給我們呈現(xiàn)了另外一個劇本的故事，那就是2017年3月獲批的Verzenio（阿貝西利）正以強勁的增長勢頭縮小與Ibrance的差距，季度業(yè)績向上增長的拐點在2021Q2已經(jīng)出現(xiàn)，目前看起來只落后Ibrance半個身位。此外，Kisqali（瑞波西利）也以小步慢跑的姿態(tài)成長為10億美元+的重磅炸彈，在CDK4/6賽道牢牢占據(jù)了一席之地。
放眼國內(nèi)市場，根據(jù)醫(yī)藥魔方醫(yī)院終端市場數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，哌柏西利上市以來在國內(nèi)的銷售表現(xiàn)一直比較穩(wěn)定，而阿貝西利則是在上市后的第2年就出現(xiàn)放量高速增長，銷售額也達到了哌柏西利的近4倍。注：1）數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方PharmaBI數(shù)據(jù); 2）瑞波西利于2023年1月19日國內(nèi)獲批，尚無銷售數(shù)據(jù)CDK4/6賽道上單個藥品的增速快慢或者市場份額的變化都有各自的故事背景，折射出企業(yè)自身的開發(fā)策略和成敗，CDK4/6靶向藥物整體市場規(guī)模的持續(xù)增長也反映出背后巨大未滿足的臨床需求。百億美元市場規(guī)模的CDK4/6抑制劑，滿足了什么樣的臨床需求？CDK4/6抑制劑當前上市的適應癥主要是乳腺癌，這也是人數(shù)最多的癌癥患者群體。根據(jù)WHO國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球最新癌癥數(shù)據(jù)，2020年全球乳腺癌新增人數(shù)達226萬，首次超過肺癌（221萬），成為全球第一大癌癥。在乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）是最常見的亞型，約占70%。CDK4/6抑制劑上市之前，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經(jīng)典系統(tǒng)性治療手段，但臨床上一直存在諸如原發(fā)或繼發(fā)耐藥導致療效大打折扣的需求痛點。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，為患者爭取更長的生存時間，這類藥物的上市和應用使得HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內(nèi)分泌治療向逐步內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉(zhuǎn)變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。如今，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一線、二線以及早期輔助治療新標準，這也是這類藥物自上市以來迅速獲得醫(yī)生患者認可并成長為重磅炸彈的主要原因。從臨床數(shù)據(jù)來看，目前獲批一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的3款CDK4/6抑制劑均顯示出顯著延長患者中位PFS（9.3-13.4個月）的獲益，疾病進展風險降低均超40%（HR 0.54～0.58）；總生存期（OS）方面，哌柏西利+來曲唑在PALOMA-2研究中證明相比安慰劑+來曲唑未實現(xiàn)統(tǒng)計學顯著性獲益；阿貝西利+來曲唑 vs. 來曲唑的MONARCH 3研究在ESMO 2022大會上更新了第二次OS中期分析結(jié)果，兩組的中位OS分別為67.1和54.5個月，聯(lián)合治療組患者生存獲益較內(nèi)分泌治療超過1年，數(shù)據(jù)尚未成熟（HR=0.754，95%CI 0.584-0.974，P=0.0301），將繼續(xù)進行隨訪。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方DeepMed循證數(shù)據(jù)庫對于既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，4款CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群作為二線治療方案憑借PFS的顯著獲益均贏得了監(jiān)管機構(gòu)的批準。在總生存獲益方面，MONARCH-2研究中，阿貝西利+氟維司群相比對照組使中位OS改善了9.4個月（46.7 vs. 37.3個月，HR 0.76；95%CI 0.61-0.95；P=0.01），是唯一被證實聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后人群中顯著延長總生存期的CDK4/6抑制劑；瑞波西利聯(lián)合氟維司群在MONALEESA-3研究中證明了對絕經(jīng)后乳腺癌患者的總生存獲益。CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群二線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數(shù)據(jù)
來源：醫(yī)藥魔方DeepMed循證數(shù)據(jù)庫在滿足了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的用藥需求之后，早期乳腺癌患者也成為幾家布局CDK4/6抑制劑企業(yè)不約而同的適應癥開發(fā)選擇。不過截至目前，阿貝西利是首個也是唯一一個取得積極III期結(jié)果的CDK4/6抑制劑。monarchE研究為期42個月隨訪數(shù)據(jù)顯示，相較于單獨使用標準輔助ET，阿貝西利聯(lián)合ET可將HR+/HER2-高風險早期乳腺癌患者的復發(fā)風險減少34％（HR：0.664, 95% CI 0.578–0.762；P<0.0001）。這一具有統(tǒng)計學意義的顯著改善體現(xiàn)為兩個治療組4年無浸潤性疾病生存率（IDFS）的差異為6.4%（阿貝西利組為85.8%，對照組為79.4%）。基于monarchE研究積極結(jié)果，阿貝西利已獲FDA和NMPA以及多國監(jiān)管機構(gòu)批準用于治療高風險（淋巴結(jié)陽性、高復發(fā)風險且Ki-67≥20%）HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為全球以及中國首款獲批此適應癥的CDK4/6抑制劑。總體而言，對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，幾款CDK4/6抑制劑都實現(xiàn)了PFS獲益并獲得了監(jiān)管機構(gòu)批準，但OS結(jié)局有所不同。而針對早期HR+/HER2-乳腺癌患者，阿貝西利是目前唯一拿到獲益證據(jù)的藥物。在更廣泛乳腺癌人群和治療場景中取得的勝利是助力阿貝西利銷售額大幅增長的主要驅(qū)動因素。乳腺癌只是CDK4/6抑制劑類藥物最早研發(fā)成功的適應癥，這類藥物同時也被開發(fā)用于治療非小細胞肺癌、前列腺癌等其他大的癌種。隨著更多適應癥的擴展和對患者臨床需求的滿足，CDK4/6抑制劑未來的市場規(guī)模無疑也將超過百億美元。醫(yī)保助力CDK4/6抑制劑滿足國內(nèi)患者臨床需求CDK4/6抑制劑對于乳腺癌等腫瘤患者的臨床價值毋庸多言，但在醫(yī)保基金作為最大支付方的中國市場，患者臨床需求的滿足還非常依賴醫(yī)保的支撐。2018年一部“我不是藥神”的電影直擊國內(nèi)腫瘤診療痛點：醫(yī)保覆蓋遠不能滿足患者需求、抗癌新藥臨床及經(jīng)濟可及性差、新藥準入流程繁冗困難.....近幾年，國家通過一系列舉措來滿足患者需求，包括出臺優(yōu)先審評等快速審評審批途徑使創(chuàng)新藥獲批速度大幅提升；通過每年一次的醫(yī)保目錄調(diào)整以及創(chuàng)新藥醫(yī)保談判大幅提高了藥物可及性，讓更多患者用上了創(chuàng)新藥。從企業(yè)的角度，進入醫(yī)保后通過“以量換價”的方式獲得更多銷售收入，可以兌現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價值和商業(yè)價值，從而驅(qū)動下一輪研發(fā)。目前，國內(nèi)共有哌柏西利（輝瑞）、阿貝西利（禮來）、瑞波西利（諾華）、達爾西利（恒瑞）4款CDK4/6抑制劑獲批治療乳腺癌。哌柏西利在國內(nèi)上市最早，憑借先發(fā)優(yōu)勢占領(lǐng)了一定市場份額并維持穩(wěn)定的銷售表現(xiàn)，但從2022年開始，CDK4/6抑制劑市場的領(lǐng)軍位置已經(jīng)被阿貝西利反超并牢牢占據(jù)。這種與全球市場格局截然不同的結(jié)果，一方面是阿貝西利在適應癥覆蓋上的優(yōu)勢，另一方面就是醫(yī)保的因素。從適應癥上看，HR+/HER2-晚期乳腺癌一線/二線治療、HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療只有阿貝西利一個做到了同時覆蓋。并且，雖然阿貝西利在國內(nèi)的上市時間更晚，但是納入國家醫(yī)保目錄的時間卻比哌柏西利早了一年。由于中國市場上創(chuàng)新藥的最大買家是國家醫(yī)?；?，提前一年進入國家醫(yī)保目錄，也就意味著阿貝西利能夠憑借可及性更高的優(yōu)勢吸引到更多的患者。來源：醫(yī)藥魔方PharmaGO、藥品說明書、2022版醫(yī)保目錄隨著醫(yī)保談判的常態(tài)化進行，哌帕西利和達爾西利也都成功進入了2022版醫(yī)保目錄，這為國內(nèi)的乳腺癌患者提供了更多的用藥選擇。不過從醫(yī)保目錄報銷適應癥的覆蓋情況來看，阿貝西利是唯一國家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應癥的CDK4/6抑制劑，在未來較長時間內(nèi)仍會占據(jù)較大的競爭優(yōu)勢。CDK4/6抑制劑能夠有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，為占到乳腺癌患者大多數(shù)的HR+/HER2-群體帶來生存獲益，這種臨床價值改變了乳腺癌臨床治療的模式，也推動CDK4/6靶向藥物的市場規(guī)模達到百億美元級別。就單個藥物而言，市場先發(fā)優(yōu)勢十分重要，臨床價值也是市場競爭的基礎(chǔ)，誰更能通過臨床試驗獲得讓患者和醫(yī)生信服的臨床數(shù)據(jù)、更早地覆蓋更廣泛人群和治療場景，誰就能在市場競爭中處于更有利的位置，這也是我們通過觀察PD1/PD-L1、BTK、CDK4/6等賽道藥物市場變化都可以得到的共同結(jié)論。其次，快速的市場準入，比如進入醫(yī)保，提高患者用藥可及性對于企業(yè)和患者也是雙贏。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容
