眾所周知，創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到新藥獲批需要幾十年時(shí)間。并且一個(gè)新藥能否成長(zhǎng)為“重磅炸彈”不僅與獲批時(shí)間相關(guān)，還離不開(kāi)藥品全生命周期管理過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)密切配合，因此能產(chǎn)生“重磅炸彈”的靶點(diǎn)是少之又少。近些年CGRP/CGRPR靶向新藥如同偏頭痛領(lǐng)域冉冉之星，光芒越發(fā)耀眼。CGRP，即降鈣素基因相關(guān)肽，由37個(gè)氨基酸組成，是一種血管舒張神經(jīng)肽，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個(gè)系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動(dòng)脈、增加腎血流量的作用。1983年，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院科研人員首次在大鼠中發(fā)現(xiàn)了CGRP[1]，并鑒定它是由降鈣素/CGRP基因選擇性剪接生成。隨著研究機(jī)制的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中表達(dá)突出并發(fā)揮著重要作用。當(dāng)自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時(shí)腦血管收縮，CGRP會(huì)從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，而這種釋放可以用曲坦類等抗偏頭痛藥物抑制[2]。因此，20世紀(jì)90年代初，曲坦類藥物一躍成為治療偏頭痛的主流藥物。基于CGRP參與偏頭痛作用機(jī)制的研究，其靶向藥物研究主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。21世紀(jì)初，來(lái)自勃林格殷格翰/Henry Doods的研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出第一款特異性CGRP受體拮抗劑olcegepant（BIBN4096BS），這款候選藥物在首次臨床試驗(yàn)中便展現(xiàn)了出色的療效，2.5mg olcegepant組患者的偏頭痛緩解率達(dá)到66%（21/32），而安慰劑組為27%（p=0.001），且olcegepant組未出現(xiàn)心血管副作用。這款產(chǎn)品曾被寄予厚望，不過(guò)由于靜脈以及口服制劑的開(kāi)發(fā)遇到了困難，olcegepant就此夭折，停滯在II期臨床。2006年，默沙東也開(kāi)發(fā)出一款小分子CGRP受體拮抗劑telcagepant，在前期研究中表現(xiàn)出良好的抗偏頭痛療效且副作用少，一度被推上了III期臨床。遺憾的是，在后期開(kāi)發(fā)中，因每日服用telcagepant的患者在3個(gè)月后出現(xiàn)了肝酶升高副作用，默沙東被迫終止了其開(kāi)發(fā)計(jì)劃。Gepants最初是為了偏頭痛發(fā)作的急性治療而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，而頻繁發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者急需預(yù)防性療法。更為重要的是，即便Gepants只在長(zhǎng)期且連續(xù)服用時(shí)才會(huì)觀察到肝毒性跡象，但該問(wèn)題仍不能忽視。基于以上考量，繞過(guò)肝臟代謝的藥物引起科研人員的興趣，靶向CGRP及其受體的單抗研發(fā)熱度高漲。2005年前后，Labrys公司（后被Teva收購(gòu)）研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一款靶向CGRP的單抗fremanezumab。臨床研究結(jié)果顯示，它對(duì)陣發(fā)性偏頭痛和慢性偏頭痛均有效，單劑量起效緩慢但效果持久（>25~30天）。歷經(jīng)十多年，fremanezumab（商品名：Ajovy）于2018年9月首次獲FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)用于預(yù)防成人偏頭痛的抗CGRP抗體療法。截至目前，全球已有4款靶向CGRP的單抗進(jìn)入市場(chǎng)。其中，安進(jìn)/諾華的erenumab（商品名：Aimovig）是唯一一個(gè)全人源單抗，也是唯一一個(gè)針對(duì)CGRP受體的單抗，其余3款fremanezumab、galcanezumab以及eptinezumab均是針對(duì)配體的人源化單抗。后續(xù)的研發(fā)中，Gepants的分子結(jié)構(gòu)得到進(jìn)一步的優(yōu)化，肝酶病理學(xué)情況也得到控制，相繼有3款小分子CGRP受體拮抗劑進(jìn)入市場(chǎng)，包括艾伯維的ubrogepant（2019/12/23）與atogepant（2021/09/28）以及Biohaven（已被輝瑞收購(gòu)）的rimegepant（2020/02/27）。入局角逐，新老產(chǎn)品爭(zhēng)相破卷偏頭痛是一種常見(jiàn)的三叉神經(jīng)血管性頭痛，表現(xiàn)為輕至重度頭痛反復(fù)發(fā)作，個(gè)別發(fā)作持續(xù)4-72小時(shí)，嚴(yán)重影響患者日常生活。據(jù)估計(jì)，全球約有13億偏頭痛患者，其中女性患病率是男性的2~3倍。傳統(tǒng)的偏頭痛預(yù)防治療手段包括抗癲癇藥、抗高血壓藥以及抗抑郁藥等。CGRP/CGRPR類拮抗劑是繼麥角胺和曲坦類藥物后具有突破性意義的一類偏頭痛新療法，也開(kāi)辟了偏頭痛治療新時(shí)代。截至目前，全球已批準(zhǔn)7款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市，包括前文提到的4款CGRP/CGRPR單抗以及3款小分子CGRP受體拮抗劑。數(shù)據(jù)來(lái)源：企業(yè)財(cái)報(bào)從2022年全球銷售額來(lái)看，CGRP/CGRPR拮抗劑整體增速較2021年放緩，不過(guò)仍以26%的速度穩(wěn)步攀升至31.71億美元。此前有分析師預(yù)測(cè)，偏頭痛市場(chǎng)規(guī)模在2027年有望超過(guò)110億美元；僅CGRP/CGRPR類靶向藥物便可達(dá)65億美元，隨著相關(guān)藥物適應(yīng)癥的推廣以及新產(chǎn)品的入局，其銷售額有望突破預(yù)測(cè)值。數(shù)據(jù)來(lái)源：企業(yè)財(cái)報(bào)具體產(chǎn)品而言，艾伯維的Ubrelvy、禮來(lái)的Emgality、安進(jìn)/諾華的Aimovig以及輝瑞的Nurtec占據(jù)主要市場(chǎng)份額，合計(jì)收入24.94億美元，占比高達(dá)78.7%。安進(jìn)/諾華合作開(kāi)發(fā)的Aimovig是首個(gè)上市的抗CGRP受體單抗藥物，用來(lái)預(yù)防偏頭痛發(fā)作，先發(fā)優(yōu)勢(shì)為其帶來(lái)了一波銷售收入。隨著多款新產(chǎn)品相繼上市，Aimovig的增速逐漸放緩，并被后來(lái)者趕超。不同于單抗，艾伯維的Ubrelvy是首個(gè)上市的口服小分子，用于急性偏頭痛發(fā)作的治療。上市以來(lái)，Ubrelvy銷售額迅速攀升，如今已成為表現(xiàn)最好的CGRP類藥物之一。除此以外，艾伯維另一款用于預(yù)防偏頭痛的同類藥物Qulipta也已商業(yè)化，上市一年多就實(shí)現(xiàn)了1.58億美元收入。從兩個(gè)產(chǎn)品互補(bǔ)適應(yīng)癥的巧妙布局來(lái)看，就足以彰顯艾伯維主導(dǎo)偏頭痛市場(chǎng)的決心。MNC藥企的爭(zhēng)相入局也體現(xiàn)出偏頭痛領(lǐng)域的市場(chǎng)潛力。輝瑞116億美元收購(gòu)Biohaven獲得的Nurtec是一款備受關(guān)注的小分子CGRP受體拮抗劑，劑型為速效口崩片，服藥時(shí)不需要喝水，不僅可以治療偏頭痛急性發(fā)作，還可預(yù)防其發(fā)生，因此在劑型和適應(yīng)癥方面均具有較高的性價(jià)比。該藥上市第二年銷售額便從0.64億美元飆升到4.63億美元，增勢(shì)強(qiáng)勁。此外，輝瑞的另一款鼻噴劑型小分子CGRP受體拮抗劑zavegepant也將在2023年迎來(lái)監(jiān)管審批。這兩款具有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品組合也有望為輝瑞帶來(lái)更高的市場(chǎng)份額。新藥開(kāi)發(fā)從來(lái)沒(méi)有捷徑。從CGRP靶點(diǎn)研發(fā)歷程來(lái)看，新產(chǎn)品的問(wèn)世難免經(jīng)歷不同程度的困局，從最初的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、機(jī)制的深入研究、藥物的設(shè)計(jì)再推進(jìn)臨床到上市，整個(gè)過(guò)程充滿了不確定性。幸運(yùn)的是，科研人員在逆境中不斷調(diào)整方向，迭代更新，扭轉(zhuǎn)局勢(shì)，最終以扎實(shí)的機(jī)制研究以及成熟的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推出具有創(chuàng)新意義的產(chǎn)品，惠及廣大偏頭痛患者。[1] https://doi.org/10.1038/304129a0[2] https://doi.org/10.1016/j.neurol.2021.06.003聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
