乳腺癌是目前全球最高發(fā)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)也同樣如此，2020年我國(guó)乳腺癌新發(fā)病例已經(jīng)高達(dá)42萬(wàn)[1]。乳腺癌毫無(wú)疑問是一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，不過龐大的患者群體同時(shí)也吸引了眾多制藥巨頭對(duì)此進(jìn)行布局，投入研發(fā)資源，不斷豐富治療乳腺癌的“武器庫(kù)”。過去幾十年里，乳腺癌領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)的新藥也體現(xiàn)了臨床治療思路的創(chuàng)新，每一次創(chuàng)新也都更進(jìn)一步地滿足了患者的臨床需求，進(jìn)而改變了乳腺癌的治療實(shí)踐。我們不妨通過這張時(shí)間軸對(duì)乳腺癌藥物治療史上的里程碑做一簡(jiǎn)單回顧。1974年，阿霉素在美國(guó)獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標(biāo)志著以化療為基石的乳腺癌療法登上歷史舞臺(tái)。20世紀(jì)末本世紀(jì)初，以阿那曲唑、來曲唑和氟維司群等藥物為代表的內(nèi)分泌療法開始嶄露頭角，標(biāo)志著乳腺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代。腫瘤驅(qū)動(dòng)因子的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物發(fā)展，推動(dòng)了乳腺癌治療精準(zhǔn)靶向時(shí)代前進(jìn)，特別是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物開發(fā)，更是將HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療推進(jìn)新的時(shí)代。乳腺癌患者中約15-30%屬于HER2陽(yáng)性[2]，這部分患者的腫瘤惡性程度較高、侵襲性強(qiáng)且預(yù)后不佳。靶向HER2的曲妥珠單抗于1998年面世，成為乳腺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代的首個(gè)靶向治療藥物，也奠定了單抗藥物在HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療中的基石地位。之后，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類口服小分子、HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相繼上市，補(bǔ)充了HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療選擇。近日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和推廣的靶向HER2 ADC藥物德曲妥珠單抗也在中國(guó)獲批，進(jìn)一步豐富了HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療的用藥選擇。ADC改變?nèi)橄侔┲委熕幬锔窬?/span>從化療、單抗到小分子和ADC，表面上是藥物類型的變化、技術(shù)的演變，本質(zhì)上代表了乳腺癌治療策略的迭代突破。ADC藥物是由抗體、細(xì)胞毒性藥物及偶聯(lián)物橋接而成。ADC藥物中的抗體起著“導(dǎo)航”的作用，可特異性地識(shí)別并引導(dǎo)藥物到達(dá)病灶，偶聯(lián)物將在特定的病灶部位發(fā)生斷裂，釋放出具有高效治療作用的細(xì)胞毒素（彈頭），最終精準(zhǔn)摧毀腫瘤細(xì)胞[3]。與傳統(tǒng)化療相比，ADC藥物既可以提升腫瘤局部的藥物濃度，又可以克服化療所導(dǎo)致的全身毒性，從而提升全身治療指數(shù)。抗體偶聯(lián)藥物作用機(jī)制示意圖[4]
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)獲批的ADC藥物共有7款，其中有3款主要應(yīng)用于血液瘤，另4款針對(duì)實(shí)體瘤。2020年1月，中國(guó)迎來首款A(yù)DC新藥恩美曲妥珠單抗。此后，維布妥昔單抗、維迪西妥單抗、奧加伊妥珠單抗、戈沙妥珠單抗、維泊妥珠單抗、德曲妥珠單抗也陸續(xù)在國(guó)內(nèi)獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗是獲批用于二線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。作為HER2 ADC賽道的后來者，德曲妥珠單抗在之前成功藥物的基礎(chǔ)上有一些自己的優(yōu)化改造，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新，也贏得了回報(bào)。2022年，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗分別實(shí)現(xiàn)了20.80億瑞士法郎（約22.52億美元）和1616億日元（約12.60億美元）的全球銷售收入，不斷擴(kuò)大的ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模也體現(xiàn)了乳腺癌領(lǐng)域的巨大臨床需求。ADC對(duì)乳腺癌藥物治療格局的改變不僅在HER2一個(gè)靶點(diǎn)上，比如前文提到的戈沙妥珠單抗在人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）靶點(diǎn)上也實(shí)現(xiàn)了三陰性乳腺癌的治療突破，該藥物已被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）在晚期三陰性乳腺癌后線治療中得到了推薦使用[5]。ADC藥物在乳腺癌中的不斷突破，意味著乳腺癌治療探索進(jìn)入了嶄新的階段，并有望重塑乳腺癌的臨床治療格局。乳腺癌已超越肺癌成為全球發(fā)病人數(shù)最多的腫瘤。阿斯利康、諾華、羅氏、輝瑞和禮來等深耕腫瘤藥業(yè)務(wù)的制藥巨頭，都在乳腺癌領(lǐng)域布局開發(fā)了多款重磅產(chǎn)品，共同推動(dòng)了乳腺癌臨床治療水平的提升。阿斯利康作為乳腺癌領(lǐng)域的先行者，其產(chǎn)品開發(fā)思路和業(yè)務(wù)布局也比較具有代表性和戰(zhàn)略意義。早在1977年，阿斯利康就推出了歷史上第一個(gè)靶向雌激素受體（ER）的藥物，率先開啟了乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)分泌治療的時(shí)代，之后又相繼上市了多款乳腺癌內(nèi)分泌療法，治療人群覆蓋從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌患者。如今，憑借在ADC領(lǐng)域的開拓，阿斯利康有望重塑HER2陽(yáng)性乳腺癌治療格局，進(jìn)一步奠定其在乳腺癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者地位。諾華主要圍繞乳腺癌內(nèi)分泌治療建立了較為全面的產(chǎn)品線。首先是芳香酶抑制劑來曲唑獲FDA批準(zhǔn)上市，作為絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。之后，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司新增乳腺癌適應(yīng)癥。作為諾華旗下的內(nèi)分泌治療重磅藥物，瑞波西利已憑借出色的市場(chǎng)表現(xiàn)成功邁進(jìn)“十億美元俱樂部”。磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑阿吡利塞的上市，填補(bǔ)了PIK3CA突變?nèi)橄侔┑闹委熆瞻?，也擴(kuò)大了諾華在乳腺癌領(lǐng)域的布局。羅氏憑借4款HER2靶向療法，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域占據(jù)重要地位。曲妥珠單抗揭開了HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的序幕，并推動(dòng)了以其為基礎(chǔ)的恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗等ADC藥物的開發(fā)。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用機(jī)制互補(bǔ)，兩者聯(lián)用給患者帶來更多的生存獲益。恩美曲妥珠單抗成功使HER2陽(yáng)性乳腺癌治療敲開了ADC的時(shí)代大門。不難看出，各家企業(yè)在乳腺癌領(lǐng)域也有著差異化的布局和謀劃。諾華和羅氏在HR陽(yáng)性和HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域各具優(yōu)勢(shì)，而阿斯利康通過開發(fā)多靶點(diǎn)、多技術(shù)維度的產(chǎn)品組合實(shí)現(xiàn)了HR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)等多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的全面布局，進(jìn)一步豐富了廣泛乳腺癌患者的臨床治療選擇，也為單藥療法、聯(lián)合療法和序貫治療解決乳腺癌全病程臨床需求提供了全方位保障。乳腺癌治療藥物先后經(jīng)歷了從化療藥物到內(nèi)分泌療法和靶向藥物的升級(jí)迭代，隨著免疫療法的進(jìn)步，目前形成了包括化療、內(nèi)分泌治療/靶向治療和免疫治療在內(nèi)的多種治療體系，而每一次藥物的突破都引領(lǐng)了疾病治療方式的改變，給患者帶來更多的獲益。無(wú)可否認(rèn)，ADC藥物成功革新了疾病治療范式，但也提出了新的臨床挑戰(zhàn)。如何滿足德曲妥珠單抗之后的臨床需求變化、如何解決臨床耐藥問題等，將是需要重新思考的方向。[1]Cao W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021, 134(7):783-791.
[2]Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014: 852748.
[3]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
[4]唐煜，王相陽(yáng)，馬曉慧等. 抗體偶聯(lián)藥物內(nèi)吞作用機(jī)制的研究進(jìn)展. 中國(guó)新藥雜志,2017,26(10):1130
[5]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南2022版
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