3月13日，Mersana宣布其首個(gè)免疫合成STING激動型ADC候選藥物XMT-2056的I期臨床試驗(yàn)因出現(xiàn)治療相關(guān)的5級（致命）嚴(yán)重不良事件（SAE）而自愿暫停。與Mersana有著共同心情的還有GSK和德國默克，因?yàn)檫@兩家制藥巨頭均在2022年與Mersana就其STING激動型ADC候選藥物達(dá)成相關(guān)合作協(xié)議。臨床暫停是否會影響到GSK和默克后續(xù)對項(xiàng)目的跟進(jìn)還未可知。不過可以肯定的是，ADC藥物因毒性導(dǎo)致的安全性問題仍然是整個(gè)行業(yè)需要冷靜面對的難題。以PD-1/PD-L1抗體為代表的檢查點(diǎn)阻斷療法被證明在克服腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞抑制方面非常有效，然而，當(dāng)患者本身缺乏自發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)時(shí)，檢查點(diǎn)阻斷療法的療效就會很差。而先天免疫激動劑可能能夠促進(jìn)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的啟動和招募，因此是一種極具治療潛力的癌癥免疫療法。環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路是一種胞質(zhì)DNA傳感通路，在先天免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)腫瘤來源的DNA被胞質(zhì)中的DNA感受器——cGA識別時(shí)，cGAS會催化連接兩個(gè)核苷酸,形成環(huán)狀二核苷酸（CDNs，如2′,3′-cGAMP），之后CDNs作為第二信使與STING結(jié)合并將其激活。STING下游的信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致抗原遞呈細(xì)胞（APCs）激活以及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞的啟動和招募[1]?？茖W(xué)家們認(rèn)為，STING外源性激動型可能具有觸發(fā)先天免疫激活的潛力，可以作為單一療法或結(jié)合檢查點(diǎn)阻斷免疫療法來控制腫瘤生長。
（來源：參考資料[1]）
不同于目前已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市的ADC藥物以細(xì)胞毒類為載荷，基于Mersana的專有的STING激動劑平臺開發(fā)的XMT-2056所采用的有效載荷為高效STING激動劑，其親和力高（KD（解離常數(shù)）=271 pM (SPR)，EC50（半最大效應(yīng)濃度）=4.4 nM），細(xì)胞滲透性極低（Papp（表觀滲透系數(shù)）＜0.1*10-6cm/s），半衰期也較短。XMT-2056所采用的的有效載荷（Mersana官網(wǎng)）XMT-2056的抗體部分利用Adimab技術(shù)開發(fā)，具有差異化，雖然靶向HER2，不過結(jié)合位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗。因此具有與后兩者聯(lián)用的潛力。XMT-2056靶向HER2蛋白的不同位點(diǎn)（Mersana官網(wǎng)）XMT-2056抗腫瘤活性包括靶向激活腫瘤駐留免疫細(xì)胞和以抗原結(jié)合依賴的方式激活腫瘤細(xì)胞中的STING通路。與其他僅激活免疫細(xì)胞的先天免疫方法相比，這種“組合拳”提供了增強(qiáng)抗腫瘤活性的潛力。Immunosynthen認(rèn)為公司平臺創(chuàng)建的ADC有潛力解決療效、遞送和耐受性方面的挑戰(zhàn)。臨床前數(shù)據(jù)表明，XMT-2056作為單一療法在HER2高、低表達(dá)模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。與多種已獲批準(zhǔn)的藥物（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、PD-1抗體、德曲妥珠單抗）聯(lián)合治療時(shí)，抗腫瘤活性有所提高。臨床前數(shù)據(jù)還表明，XMT-2056有可能通過免疫記憶來延長抗腫瘤活性。XMT-2056與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)用效果（Mersana官網(wǎng)）安全性方面，在重復(fù)給藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過小鼠療效所需劑量后（36 mg/kg靜脈注射），小鼠無臨床癥狀，無死亡案例；XMT-2056暴露濃度高，血液中ADC穩(wěn)定性高；臨床病理無不良改變，組織病理學(xué)也無不良表現(xiàn)。XMT-2056安全性指標(biāo)（Mersana官網(wǎng)）不過，人體試驗(yàn)中5級不良事件的出現(xiàn)也再次使該候選藥物的成藥性遭到質(zhì)疑。眾多行業(yè)人員對此事件進(jìn)行了點(diǎn)評：行業(yè)人士煮酒論藥：XMT-2056在劑量爬坡的第一個(gè)劑量就出現(xiàn)致命的毒副作用在意料之中，其問題從臨床前研究就顯而易見。抑制劑的作用最多是實(shí)現(xiàn)100%抑制，而激動劑則可能無限放大，因而對每個(gè)通道的信號，每個(gè)化學(xué)設(shè)計(jì)，每個(gè)臨床前信號反饋，每個(gè)安全性反饋都要嚴(yán)格審視[2]。行業(yè)人士追溯：XMT-2056本身成藥性不強(qiáng)，但這個(gè)方向值得去嘗試。主要原因是XMT-2056 0.3mg/kg的藥效已十分明顯，1mg/kg已經(jīng)是非常優(yōu)異了。激動劑的活性與殺傷性ADC很像，藥效跟毒性成正相關(guān)。激動型ADC開發(fā)難度可能比殺傷性ADC更大，單獨(dú)用藥的情況下，臨床前未必就一定會很好，而且需要良好的安全性窗口[3]。追溯表示，無論是何種類型有效載荷，TLR7/8或者STING都有成藥的可能，關(guān)鍵是如何把握有效載荷的活性，以及未來臨床的試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。2008年STING被首次報(bào)道，2012年底STING上游通路的關(guān)鍵分子cGAS和第二信使cGAMP被揭示。2013年，Aduro公司在SITC年會上展示了其環(huán)二核苷酸類（CDN）STING激動劑ADU-S100的臨床前研究數(shù)據(jù)，緊接著諾華與其達(dá)成共同開發(fā)協(xié)議，使得該化合物在2016年便進(jìn)入I期臨床。隨著STING作用機(jī)制的闡明和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，BMS、默沙東、武田、GSK等制藥巨頭紛紛開始了STING激動劑藥物的布局。2017年初，默沙東啟動了Keytruda聯(lián)合STING激動劑MK-1454的臨床研究；2017年8月，BMS與IFM Therapeutics公司達(dá)成了一項(xiàng)針對STING激動劑的收購交易。根據(jù)協(xié)議，IFM Therapeutic可從BMS獲得3億美元預(yù)付款和20億美元里程金。來源：醫(yī)藥魔方NextPharma-醫(yī)藥交易模塊STING激動劑從發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入臨床較為順利，僅用了不到10年時(shí)間。但是新藥臨床研發(fā)往往在波折中前行，2019年Aduro公布瘤內(nèi)注射給藥ADU-S100的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果不佳，年底諾華宣布終止了ADU-S100的合作開發(fā)，Aduro后續(xù)也停止了II期臨床試驗(yàn)；而默沙東的MK-1454也因療效甚微，目前無進(jìn)展。主要原因是這類藥物穩(wěn)定性較差，只能通過瘤內(nèi)注射給藥，為后續(xù)的開發(fā)和臨床應(yīng)用帶來一定的困難[4]。不過，臨床失敗并沒有打擊科研人員的熱情，GSK、Taketa、Silicon Therapeutics、成都先導(dǎo)等公司開發(fā)的非環(huán)二核苷酸類小分子STING激動劑已進(jìn)入了早期臨床研究階段。其他靶向STING的藥物類型，比如ADC、細(xì)胞療法、外泌體、saRNA療法、STING PROTAC等也孕育而生。ADC作為當(dāng)前最熱門、最有潛力的賽道?；赟TING靶點(diǎn)開發(fā)抗體偶聯(lián)藥物也成為了一種新的開發(fā)選擇。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前在研的60多項(xiàng)STING激動劑項(xiàng)目中，STING激動ADC在研藥物數(shù)量僅次于小分子。除了Immunosynthen外，武田也將一款STING激活CCR2靶向ADC候選藥物TAK-500推向了I期臨床。另外10款A(yù)DC候選藥物尚處于臨床前研究階段。第一三共、加科思、Seagen (輝瑞)、Spring Bank Pharmaceuticals（中國生物制藥）均有布局。也有研究發(fā)現(xiàn)，STING的過度信號傳導(dǎo)與一系列慢性疾病和罕見病的發(fā)病相關(guān)，其中包括肺纖維化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性疾病等。因此也有藥企和科研院所布局了STING抑制劑，比如諾華、BMS、禮來、拜耳、阿斯利康、中國藥科大學(xué)等。
總結(jié)
藥物的開發(fā)是一個(gè)不斷摸索的過程，STING靶向藥物的開發(fā)亦是如此。臨床失敗是總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的過程。后來者也將會在前人走過的路的基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化，改進(jìn)，直至將藥品推向市場造福患者。
[1] Regulation and function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing. doi:10.1038/ni.3558[3] GSK再次打水漂，Mersana激動型HER2 ADC導(dǎo)致死亡事件發(fā)生，臨床暫停(公眾號： Antibody Research)[4] Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. doi: 10.1126/science.abb4255.
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