▎藥明康德內(nèi)容團隊報道

Lifirafenib：治療晚期或難治性實體瘤的1b期研究

Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑。該產(chǎn)品已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者，以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

此次在AACR大會上，百濟神州和SpringWorks Therapeutics共同展示了lifirafenib聯(lián)合療法1b期試驗A部分劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。該試驗旨在評估MEK抑制劑mirdametinib與百濟神州開發(fā)的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性。

截至數(shù)據(jù)截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計9個劑量水平的治療，以評價不同給藥方案。結(jié)果表明，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒性和導(dǎo)致給藥終止的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率較低。最常見的與lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治療相關(guān)的不良事件包括：痤瘡型皮炎、疲勞、腹瀉、血小板計數(shù)減少、脫發(fā)、惡心和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加。

在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實體瘤患者中，聯(lián)合用藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在62例可評價療效的患者中，14例患者（23%）達到了經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解。詳細情況如下：

• 在接受治療的17例低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者中，10例患者（59%）達到客觀緩解，中位治療持續(xù)時間約為26個月；

• 在接受治療的4例子宮內(nèi)膜癌患者中，有2例（50%）分別對攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達到客觀緩解；

• 在接受治療的11例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，有2例（18%）分別對攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達到客觀緩解。

這些數(shù)據(jù)支持繼續(xù)對該聯(lián)合用藥進行劑量擴展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標(biāo)志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預(yù)計將于2023年下半年開始。

BGB-3245：治療晚期或難治性腫瘤1a/1b期研究

BGB-3245是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研口服高選擇性小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)表明，該產(chǎn)品在攜帶BRAF/MEK抑制劑耐藥突變的腫瘤模型中具有活性。此外，BGB-3245在現(xiàn)已獲批BRAF抑制劑無效果的具有BRAF II/III類突變、融合和剪接亞型的臨床前模型中表現(xiàn)出活性。這些突變和融合在包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等多種實體瘤中被認(rèn)定為腫瘤生長的驅(qū)動因子。

在此次AACR大會上，MapKure公司（由百濟神州和SpringWorks共同持有）、百濟神州和SpringWorks Therapeutics公司公布了BGB-3245用于治療攜帶MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤成人患者的首次人體1a期劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。這部分研究旨在評價BGB-3245的安全性、藥代動力學(xué)和初步抗腫瘤活性，并確定其最大耐受劑量和/或用于選定擴展隊列的2期推薦劑量。

截至數(shù)據(jù)截止日期2022年9月1日，42例患者接受了6個劑量水平（每日5 ~ 60mg）的治療。患者接受了多線治療，既往中位治療線數(shù)為3線（范圍：1 ~ 9），包括標(biāo)準(zhǔn)免疫治療和靶向治療方案。結(jié)果表明，BGB-3245具有可控的安全性特征，發(fā)現(xiàn)的不良事件與其他MAPK通路抑制劑一致。最常見的治療相關(guān)不良事件（>15%）為痤瘡樣皮疹（33%）、斑丘疹（24%）和發(fā)熱（17%）。BGB-3245的最大耐受劑量確定為40mg，每日一次。

此外，在接受過多線治療的患者中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩解率為18%（33例可評估療效的患者中有6例確認(rèn)緩解——其中包括1例完全緩解）。疾病控制率為79%，臨床獲益率為42%。客觀緩解者包括既往接受BRAF/MEK抑制劑（聯(lián)合或不聯(lián)合檢查點抑制劑）治療后進展的攜帶BRAF V600E的腫瘤患者，以及攜帶BRAF II類突變、BRAF融合、NRAS和KRAS突變的患者。中位治療時間約為5個月，9例患者仍在接受治療。