▎藥明康德內容團隊報道

口頭報告一：Cbl-bi對抗抑制性免疫微環(huán)境，或可讓PD-1更有效

據(jù)先聲再明首席科學官Tamas Oravecz博士介紹，E3泛素連接酶CBL-b（Casitas B細胞淋巴瘤蛋白b）在多種免疫細胞內表達，通過促進泛素化作用，導致下游信號蛋白（如Vav1，PLCγ）降解，負向調節(jié)免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠對移植瘤具有抵抗性。因此，Cbl-b有望成為一種新型細胞內免疫檢查點藥物靶點。

圖片來源：先聲藥業(yè)提供

先聲再明對一組自研的Cbl-b抑制劑新型分子進行了臨床前鑒定，進一步確定了若干高親和力分子，其對CBL-b的選擇性比c-CBL高10倍，能夠強力抑制Cbl-b。在不同細胞系（Jurkat T細胞、小鼠脾細胞、人類外周血單核細胞等）體外研究中，這些CBL-b抑制劑能顯著提升免疫細胞的激活，同時增強了白介素2（IL-2）的分泌，以及引發(fā)了多種細胞因子反應。RNA測序分析顯示，CBL-b抑制劑上調了多種免疫相關基因并增強了抗腫瘤免疫反應。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反應可被CBL-b抑制劑阻斷，提示CBL-b抑制劑對免疫抑制性微環(huán)境有對抗作用。

在動物體內研究中，同樣觀察到CBL-b抑制劑提升小鼠的IL-2和γ干擾素水平，以及對腫瘤生長的抑制作用，并且與PD-1抑制劑具有協(xié)同效應。相關結果表明，這一組新型分子有成為抗腫瘤治療候選新藥的潛力，值得進一步探索。

口頭報告二：針對新型“合成致死”靶點的蛋白降解劑

先聲再明副總裁李正濤博士報告了“合成致死”通路新分子——SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140的臨床前數(shù)據(jù)。該分子的作用機制涉及了對細胞染色質重塑和DNA修復極為重要的蛋白復合物SWI/SNF，其催化功能由兩個ATP酶——SMARCA2或SMARCA4承擔。不少惡性腫瘤會發(fā)生SMARCA4缺失突變，而大多數(shù)健康細胞不具有這種突變，因此SMARCA2成為此類腫瘤的“合成致死”靶點，即抑制SMARCA2有望精準殺死腫瘤細胞，但對正常細胞傷害較小。

圖片來源：先聲藥業(yè)提供

體外研究顯示，SCR-9140對SMARCA2的選擇性相比SMARCA4的選擇性高100倍，并在4小時內可以快速降解超過90%的SMARCA2蛋白。這種選擇性降解能力在小鼠、狗、猴和人類細胞系（PBMC）中都得到了驗證。而在具有SMARCA4缺失的多種惡性腫瘤細胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同時對細胞增殖有顯著抑制作用。此外，SCR-9140對WI-38（人肺成纖維細胞）、THLE-2（人肝細胞）和人PBMC等非惡性細胞表現(xiàn)出弱細胞毒性，使其具有更大的治療窗口。

聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內容