肺腺癌 ( LuAD ） ，是近年來每年死亡數(shù)最多的癌癥之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國，每天都有超過 350 人死于肺癌^[1]。大量研究表明，肺癌的發(fā)生與吸煙、環(huán)境污染、電離輻射相關(guān)，但具體的病因仍不明確。近日 Nature 上一篇文章，揭示了 KRAS(G12D) 驅(qū)動(dòng)一種鱗狀肺腺癌的分子機(jī)制，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~

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肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的半球狀囊泡。肺泡上皮由兩種高度特化的細(xì)胞組成，分別是肺泡 1 型( alveolar type, AT1 ) 細(xì)胞和肺泡 2 型 ( AT2 ) 細(xì)胞^[2]。其中，AT1 為肺泡表面主要的細(xì)胞類型，負(fù)責(zé)氣體交換的功能，細(xì)胞形態(tài)呈鱗狀，薄而扁平。AT2 是一種“雙功能”干細(xì)胞，形態(tài)呈較小的立方形，負(fù)責(zé)產(chǎn)生肺表面活性物質(zhì)，并且可以作為兼性祖細(xì)胞，在成人肺損傷后自我更新和再生 AT1 細(xì)胞。

肺腺癌常出現(xiàn)在肺的遠(yuǎn)端氣體交換區(qū)域 ，其特征是具有 AT2 細(xì)胞學(xué)特征與分子特征的腫瘤細(xì)胞。 已有多項(xiàng)研究指出，AT2 細(xì)胞是 LuAd 的關(guān)鍵起源細(xì)胞，AT2 的干細(xì)胞活性由表皮生長因子受體配體 ( EGFR ) 和體內(nèi)致癌性 KRAS(G12D) 選擇性誘導(dǎo)，在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo) KRAS(G12D) 后會(huì)產(chǎn)生腺瘤腫瘤結(jié)節(jié)[3]。

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但在人類 LuAd 譜中還有一種非常良性的亞型，被稱為鱗狀腺癌 ( human lepidic LuAd ) ，以腫瘤細(xì)胞沿著完整的肺泡間隔非破壞性擴(kuò)散為特征，其的腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞學(xué)和分子上類似于 AT2 細(xì)胞，但目前并沒有任何 LuAd 小鼠模型能夠重現(xiàn)以鱗狀方式緩慢擴(kuò)張的肺泡腫瘤，這種良性表型細(xì)胞的起源和分子機(jī)制仍不明確。

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2023 年 7 月 19 日，來自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)文 KRAS(G12D) drives lepidic adenocarcinoma through stem-cell reprogramming ，揭示了 KRAS(G12D) 通過將分化的 AT1 細(xì)胞重新編程回 AT2 干細(xì)胞，從而生成惰性腫瘤的過程。

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https://www.nature.com/articles/s41586-023-06324-w

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鑒于鱗狀腺癌與其他?LuAd 亞型重疊的突變譜以及其獨(dú)特的生物學(xué)特性，作者認(rèn)為鱗狀腺癌的起源應(yīng)該并非 AT2 細(xì)胞。而 AT1 細(xì)胞作為唯一的另一種肺泡上皮細(xì)胞類型，引起了作者的注意。但通常而言， AT1 ?細(xì)胞被認(rèn)為是終末分化的，并且在整個(gè)生命過程中由 AT2 干細(xì)胞再生而來。因此，可能存在一種促進(jìn) AT1 ?細(xì)胞去分化重編程的機(jī)制，比如 LuAd 中常見的致癌基因突變 —— KRAS (G12D)。

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研究通過基因改造，靶向誘導(dǎo)小鼠 AT1 細(xì)胞中 KRAS(G12D) 的表達(dá)。 6 個(gè)月后觀察到不同程度的介于鱗狀和立方體形態(tài)之間的細(xì)胞。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 ( scRNA-seq ) 結(jié)果也顯示， 相當(dāng)一部分 AT1 細(xì)胞在 KRAS(G12D) 的誘導(dǎo)下會(huì)逐漸喪失 AT1 細(xì)胞的分子表型，被重編程為 AT2 細(xì)胞 ( iAT2 ) 。并且重編程的 iAT2 細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組學(xué)上與正常的 AT2 細(xì)胞非常相似，大部分還具有增殖所必須的WNT活性。但同時(shí)也存在一些并不會(huì)被 KRAS(G12D) 誘導(dǎo)影響的 AT1 細(xì)胞。

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KRAS(G12D) 將 AT1 細(xì)胞異步重編程為 AT2 干細(xì)胞

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相較具有干細(xì)胞活性的 AT2 而言， AT1 細(xì)胞中 KRAS(G12D) 的表達(dá)具有較弱的致癌性，6 個(gè)月的誘導(dǎo)表達(dá)也僅產(chǎn)生貼壁的腺瘤或是結(jié)節(jié)，這可能也解釋了為何 AT1 細(xì)胞來源的這種鱗狀腺癌為何具有更良性的表型。

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在 AT1 和 AT2 兩種來源的腫瘤細(xì)胞中，下游絲裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 通路的 JNK 通路無顯著差異，均具有較高的活性，但 AT1 驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞中 ERK 通路的磷酸化程度顯著更低。提示了我們 JNK 通路在 KRAS 激活 AT1 細(xì)胞中的重要作用。

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進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在 KRAS(G12D) 和 WT KRAS 小鼠 AT1 表型 (NKX2-1⁺ LAMP3^- ) 細(xì)胞中， pJUN 染色也沒有差異。這說明了 KRAS(G12D) 下游 MAPK 激活的失敗可能是部分 AT1 細(xì)胞未能重編程為 AT2 細(xì)胞的原因所在。

與此同時(shí)，AT1 和 AT2 兩種來源的腫瘤細(xì)胞對(duì)于 WNT 的激活也顯示出截然不同的反應(yīng)。在 AT1 細(xì)胞中 WNT 的激活對(duì) ERK 活性并無影響，并且會(huì)降低 JNK 活性，使得與腺瘤生長相關(guān)的 MAPK 總活性較低，起到抗腫瘤生長的作用。在 AT2 細(xì)胞中 WNT 的激活會(huì)顯著增加 ERK 活性，降低 JNK 活性，驅(qū)動(dòng)腺瘤的增殖生長。

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這表明， ERK 通路的激活可能是 AT1 腺瘤進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。在給予 KRAS(G12D) 誘導(dǎo) AT1 細(xì)胞1 周的小鼠含有 PLX4720 （ERK 信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑）、PD0325901 （MEK1/2 抑制劑（ERK 直接上游））或不含添加劑的飼料 11 周后，染色結(jié)果證實(shí)腺瘤數(shù)量和大小與 ERK 活性水平密切相關(guān)。 ERK 通路激活不僅促進(jìn)了 AT1 細(xì)胞的腺瘤轉(zhuǎn)化，還驅(qū)動(dòng)了腫瘤的生長和組織學(xué)進(jìn)展。

最后，作者也在人類鱗狀細(xì)胞癌 ( LuAds ) 細(xì)胞中觀察到了與小鼠 AT1 來源腺瘤相同的組織學(xué)和分子特征。而人類非鱗狀細(xì)胞具有與小鼠 AT2 細(xì)胞相似的基因表達(dá)特征。進(jìn)一步的標(biāo)記物檢測(cè)也支持了人類鱗狀細(xì)胞來源于 AT1 細(xì)胞的觀點(diǎn)。

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綜上，本研究鑒定出了一種新的肺腺癌起源細(xì)胞，AT1 細(xì)胞。在小鼠肺中， AT1 細(xì)胞會(huì)被 KRAS(G12D) 驅(qū)動(dòng)重編程為 AT2 細(xì)胞，并且激活 MAPK 信號(hào)通路，生成惰性腫瘤。提示我們針對(duì) KRAS(G12D) 靶點(diǎn)以及 MAPK 信號(hào)通路的藥物開發(fā)可能是肺腺癌治療非常有前景的新方向。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022.?CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708

[2] Hogan, B.L., Barkauskas, C.E., Chapman, H.A., Epstein, J.A., Jain, R., Hsia, C.C., Niklason, L., Calle, E., Le, A., Randell, S.H., et al. (2014). Repair and regeneration of the respiratory system: complexity, plasticity, and mechanisms of lung stem cell function.Cell Stem Cell 15, 123–138.

[3]Desai TJ, Brownfield DG, Krasnow MA. Alveolar progenitor and stem cells in lung development, renewal and cancer.?Nature. 2014;507(7491):190-194. doi:10.1038/nature12930

[4] Juul NH, Yoon JK, Martinez MC, et al. KRAS(G12D) drives lepidic adenocarcinoma through stem-cell reprogramming [published online ahead of print, 2023 Jul 19].?Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06324-w. doi:10.1038/s41586-023-06324-w