警告信是FDA 對(duì)被檢查企業(yè)或個(gè)人存在違規(guī)行為而采取的監(jiān)管措施。該文對(duì)2018 至2021 年FDA 發(fā)給中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品cGMP 警告信缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究中我國(guó)藥品GMP 檢查缺陷情況進(jìn)行對(duì)比，分析我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍存在的缺陷以及FDA 和我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品GMP 檢查重點(diǎn)方面的區(qū)別，為我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)缺陷項(xiàng)目和通過(guò)藥品GMP 檢查提供建議。
美國(guó)FDA 的藥品檢查工作主要由下屬的藥品審評(píng)與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER) 和監(jiān)管事務(wù)辦公室(Office of Regulatory Affairs，ORA) 負(fù)責(zé)開(kāi)展[1]。警告信是FDA 針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為采取的主要監(jiān)管措施，警告信中會(huì)明確指出被檢查者的具體違規(guī)行為以及違反的相關(guān)法律條款，并要求其在期限內(nèi)做出回復(fù)與整改，若違規(guī)者沒(méi)有認(rèn)真執(zhí)行，F(xiàn)DA 將會(huì)作出更為嚴(yán)厲的監(jiān)管措施，企業(yè)的聲譽(yù)也會(huì)受到嚴(yán)重影響[2—3]。通過(guò)對(duì)警告信缺陷內(nèi)容的分析，可以了解現(xiàn)行良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Current Good Manufacturing Practice，cGMP) 檢查的重點(diǎn)以及企業(yè)在藥品生產(chǎn)活動(dòng)中的薄弱環(huán)節(jié)，以期為我國(guó)藥品生產(chǎn)活動(dòng)和藥品GMP 檢查提供借鑒。FDA 發(fā)給中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)cGMP 警告信的統(tǒng)計(jì)分析從FDA 官方網(wǎng)站上(https://www.fda.gov/) 查找2018 年1 月至2021 年12 月發(fā)布的警告信，篩選出FDA 向中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布的與藥物制劑有關(guān)的cGMP 警告信( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“警告信”)，對(duì)警告信的數(shù)量、缺陷內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[4]。在2014 至2018 年，F(xiàn)DA 每年向中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出的警告信數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；而在2018至2021 年，F(xiàn)DA 共計(jì)發(fā)給中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)35 封警告信，年度警告信數(shù)量呈下降趨勢(shì)。其中，2018年15 封，2019 年降至10 封，這可能與纈沙坦等藥品安全事件發(fā)生后，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)加大了質(zhì)量管理力度有關(guān)。2020 和2021 年，新型冠狀病毒病的流行，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)暫停，同時(shí)cGMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查工作難度加大，導(dǎo)致警告信數(shù)下降至每年5 封。上述數(shù)據(jù)顯示出近年來(lái)我國(guó)對(duì)藥品監(jiān)管工作的重視和取得的進(jìn)步[5]。對(duì)納入本研究的35 封警告信的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21 篇211 部分( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“21 CFR 211”) 的章節(jié)進(jìn)行歸納，發(fā)現(xiàn)累計(jì)缺陷項(xiàng)目頻次為133 次，共涉及21 CFR 211 的8個(gè)章節(jié)。21 CFR 211 共包括11 個(gè)章節(jié)，警告信中表述的缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)在除總則、倉(cāng)貯和銷(xiāo)售、退回和回收的藥品3 個(gè)章節(jié)外的其他各章節(jié)中。其中，歸類(lèi)在實(shí)驗(yàn)室管理章節(jié)的缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次最高，為48次，占全部缺陷項(xiàng)目頻次的36.1％ ；其次是歸類(lèi)在原輔料、藥品容器和密封件的管理，組織和人員，以及生產(chǎn)和工藝管理3 個(gè)章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目，占比依次為15.8％、13.5％、12.8％ ；歸類(lèi)在設(shè)備、記錄報(bào)告以及包裝和標(biāo)簽管理3 個(gè)章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目較低，占比依次為8.3％、7.5％、4.5％ ；歸類(lèi)在廠房及設(shè)施章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目最少，僅為1.5％。2018 至2021 年警告信中缺陷項(xiàng)目歸屬的章節(jié)變化情況如圖1 所示。2018 至2020 年，歸類(lèi)在實(shí)驗(yàn)室管理、組織和人員章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目頻次占比逐年上升，歸類(lèi)在原輔料、藥品容器和密封件的管理章節(jié)的缺陷項(xiàng)目逐年下降，歸類(lèi)在生產(chǎn)和工藝管理章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目占比維持在13.0％左右。2021年，除歸類(lèi)在實(shí)驗(yàn)室管理和設(shè)備2 個(gè)章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目占比大幅增長(zhǎng)外，其他章節(jié)均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)甚至無(wú)缺陷項(xiàng)目。
圖1 2018 至2021 年cGMP 警告信的缺陷項(xiàng)目歸類(lèi)及占比情況歸類(lèi)在實(shí)驗(yàn)室管理章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目占比一直居于首位且呈上升趨勢(shì)，可見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室管理一直是藥品生產(chǎn)企業(yè)的常見(jiàn)問(wèn)題，是監(jiān)管的薄弱環(huán)節(jié)，并且目前仍未得到改善。2021 年，歸類(lèi)在設(shè)備章節(jié)的缺陷項(xiàng)目占比明顯增加，達(dá)到26.7％。這可能是2021年疫情防控常態(tài)化管理后藥品生產(chǎn)企業(yè)恢復(fù)生產(chǎn)，但未能及時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備儀器進(jìn)行檢測(cè)和維修，導(dǎo)致設(shè)備方面的缺陷問(wèn)題增加。盡管歸類(lèi)在組織和人員章節(jié)中的缺陷項(xiàng)目占比在2021 年明顯下降，但前3 年一直保持增長(zhǎng)趨勢(shì)，在2020 年甚至達(dá)到23.8％。所以企業(yè)仍需不斷加強(qiáng)對(duì)質(zhì)量保證(QA)部門(mén)的監(jiān)管，提高工作人員的工作意識(shí)及水平。缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)分析
2018 至2021 年，F(xiàn)DA 對(duì)中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出的35 封cGMP 警告信中，累計(jì)缺陷項(xiàng)目涉及21CFR 211 中19 項(xiàng)條款，每年缺陷項(xiàng)目涉及21 CFR211 條款情況以及主要缺陷問(wèn)題如表1 所示。
表1 2018 至2021 年cGMP 警告信中缺陷項(xiàng)目涉及21 CFR 211 條款的情況如表1 所示，與藥品生產(chǎn)過(guò)程中藥品檢驗(yàn)缺陷相關(guān)的條款有5 項(xiàng)：21 CFR 211.165(a) /(b)、21 CFR 211.84(d)、21 CFR 211.166(a)、21 CFR211.136(a)、21 CFR 211.167(a)，累計(jì)缺陷頻次占比52.6％，其中最突出的是21 CFR 211.165(a)/(b)(未能對(duì)每批藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室測(cè)定)，家次率高達(dá)85.7％。警告信中指出藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品出廠放行前未能進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室測(cè)定，未達(dá)到對(duì)成品藥物進(jìn)行關(guān)鍵的質(zhì)量控制檢測(cè)，以確保藥品符合最終規(guī)格的要求。此外，藥品檢測(cè)缺陷中還存在以下問(wèn)題：①生產(chǎn)企業(yè)未能驗(yàn)證每種藥品成分的特性；②缺少或未通過(guò)藥品穩(wěn)定性檢測(cè)，無(wú)法為藥品的貯存條件和有效期提供數(shù)據(jù)支撐；③未對(duì)每批無(wú)菌和(或) 無(wú)熱原藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量檢測(cè)，例如在未進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)的情況下，出廠多批無(wú)菌藥品。質(zhì)量管理包括制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)[6]。缺陷項(xiàng)目涉及的19 項(xiàng)條款中，有7 項(xiàng)條款與質(zhì)量管理有關(guān)， 包括21 CFR 211.22(a) /(d)、21 CFR211.100(a)、21 CFR 211.160(a) /(b)、21 CFR211.68(a) /(b)、21 CFR 211.113(b)、21 CFR211.192、21 CFR 211.42(c)，累計(jì)缺陷頻次占比為33.9％。質(zhì)量管理程序缺陷主要分為以下3 個(gè)方面。一是缺少程序文件：①企業(yè)未能提供QA 部門(mén)履職程序文件，QA 不能有效履行相應(yīng)職責(zé)；②未能制定藥品生產(chǎn)和工藝控制程序，以確保藥品的特性、質(zhì)量等；③未能制定科學(xué)、合理、明確的實(shí)驗(yàn)室控制標(biāo)準(zhǔn)，不能確保正確的實(shí)驗(yàn)室操作；④未能建立無(wú)菌、滅菌驗(yàn)證過(guò)程的程序文件，不能確保無(wú)菌藥品符合標(biāo)準(zhǔn)。二是缺少控制系統(tǒng)或權(quán)限：①企業(yè)未能對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)控制，缺少訪問(wèn)權(quán)限，例如藥品分析實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)員都能夠以“系統(tǒng)管理員”的身份登錄系統(tǒng)，不需要密碼，并且具有完整的系統(tǒng)管理權(quán)限；②無(wú)菌加工區(qū)缺少檢測(cè)系統(tǒng)，不能保證數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。三是對(duì)于出現(xiàn)的偏差和不合格結(jié)果，未進(jìn)行徹底調(diào)查。數(shù)據(jù)完整性是指貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集的完整、一致和準(zhǔn)確的程度，是保證藥品生產(chǎn)企業(yè)有效開(kāi)展生產(chǎn)活動(dòng)的基礎(chǔ)[7]。由表1 的缺陷情況可見(jiàn)，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題主要源于2 方面。一是數(shù)據(jù)記錄不完整：①生產(chǎn)記錄不完整，如未列出所有藥品成分、缺少試驗(yàn)的關(guān)鍵參數(shù)、試驗(yàn)記錄表中只保留最終結(jié)果而未保留試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)等；②存在篡改、偽造數(shù)據(jù)等造假行為。二是記錄、文件的保存不當(dāng)，如生產(chǎn)記錄、投訴文件等保存不當(dāng)，造成遺失、缺損等問(wèn)題，不利于藥品質(zhì)量評(píng)估工作的開(kāi)展。環(huán)境與設(shè)備是保障藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)條件，也是影響藥品質(zhì)量和企業(yè)效益的重要因素。環(huán)境與設(shè)備方面的缺陷有：①缺少或未遵守設(shè)備清潔和維護(hù)的程序文件；②設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸、位置不利于生產(chǎn)、清潔和維護(hù)；③建筑及設(shè)施衛(wèi)生條件差，且需要維修，例如在生產(chǎn)車(chē)間的墻面上發(fā)現(xiàn)有裂縫、霉菌、蟲(chóng)害，嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。2018 至2021 年， 缺陷項(xiàng)目集中在21 CFR211.165(a) /(b) (藥品放行前的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn))、21 CFR 211.84( d) ( 樣本的檢查和測(cè)試)、21 CFR211.22(a)/(d)(QA 部門(mén)履職及程序文件)、21 CFR211.100(a) (生產(chǎn)及工藝控制程序文件)4 項(xiàng)條款，且整體上呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。而21 CFR 211.166(a)(穩(wěn)定性試驗(yàn)及方案)、21 CFR 211.67(a)/(b)(設(shè)備清潔和維護(hù))、21 CFR 211.160(a)/(b) (實(shí)驗(yàn)室控制和科學(xué)合理性) 的頻次占比大幅上升。近2年，實(shí)驗(yàn)室藥品檢測(cè)、程序文件的制定與遵守、數(shù)據(jù)完整性等高頻次缺陷條目方面有了明顯改善。FDA 在2016 年發(fā)布了《數(shù)據(jù)完整性和cGMP 合規(guī)行業(yè)指南草案》，數(shù)據(jù)可靠性等問(wèn)題越來(lái)越受到企業(yè)重視。隨著藥品監(jiān)管力度的不斷加強(qiáng)，這些高頻次缺陷依然是企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。同時(shí)，環(huán)境與設(shè)備、無(wú)菌藥品檢測(cè)、藥品穩(wěn)定性檢測(cè)程序文件等項(xiàng)目中一些低頻次缺陷的再次出現(xiàn)，提示其不應(yīng)成為生產(chǎn)管理中的忽略環(huán)節(jié)，尤其是環(huán)境與設(shè)備方面，缺陷頻次占比增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)明顯。藥品生產(chǎn)設(shè)備與環(huán)境等硬件系統(tǒng)，是決定藥品質(zhì)量的重要因素，儀器、設(shè)備、系統(tǒng)的調(diào)整與更新，應(yīng)當(dāng)緊跟藥品質(zhì)量提升的步伐。與國(guó)內(nèi)藥品GMP檢查的對(duì)比分析隨著2019 年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》頒布實(shí)施，藥品監(jiān)管的方式發(fā)生了重大變革，全面提升了對(duì)落實(shí)藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任與加強(qiáng)監(jiān)管的要求[8]。通過(guò)查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)關(guān)于藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP 檢查缺陷分析的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在針對(duì)國(guó)內(nèi)整體以及部分省份的藥品GMP 檢查研究中，出現(xiàn)缺陷項(xiàng)目次數(shù)較多的均歸類(lèi)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)，如本課題組在對(duì)我國(guó)2016 至2019 年被收回GMP證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的缺陷研究中，觀察到歸類(lèi)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)的缺陷項(xiàng)目頻次較高，占比高達(dá)23.3％，其中質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理中的缺陷項(xiàng)目占該章節(jié)缺陷的49.8％ [9—10]。其他缺陷項(xiàng)目歸類(lèi)較多的章節(jié)包括物料與產(chǎn)品、文件管理、設(shè)備、機(jī)構(gòu)與人員、附錄(計(jì)算機(jī)化系統(tǒng))。張慶芬等[11] 對(duì)廣東省2018 至2020 年藥品生產(chǎn)企業(yè)在跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行分析，觀察到缺陷項(xiàng)目主要?dú)w類(lèi)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、機(jī)構(gòu)與人員等章節(jié)，問(wèn)題主要是檢驗(yàn)操作、人員資質(zhì)與培訓(xùn)、批生產(chǎn)記錄不符合要求等。金建聞等[12] 對(duì)河南省210 份GMP 認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，觀察到缺陷次數(shù)歸類(lèi)較多的章節(jié)依次為：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理以及設(shè)備，分別占缺陷總數(shù)的19.7％、15.6％和13.1％，并且對(duì)比發(fā)現(xiàn)河南省、山東省、遼寧省、安徽省和河北省的檢測(cè)結(jié)果中缺陷分布情況一致。FDA與國(guó)內(nèi)藥品檢查缺陷情況對(duì)比
對(duì)比FDA 發(fā)給中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的cGMP 警告信和國(guó)內(nèi)藥品GMP 檢查的缺陷情況可見(jiàn)，主要缺陷均為質(zhì)量控制與保證、物料與產(chǎn)品、文件管理、設(shè)備與環(huán)境、機(jī)構(gòu)與人員這5 個(gè)方面，但涉及缺陷的具體內(nèi)容及關(guān)鍵問(wèn)題也存在一定差異。質(zhì)量控制與保證方面的缺陷是FDA 與我國(guó)GMP 藥品檢查的主要缺陷內(nèi)容，且缺陷頻次最高的均為實(shí)驗(yàn)室管理部分，包括藥品成分、穩(wěn)定性、無(wú)菌檢驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不充分，缺少科學(xué)合理規(guī)范的檢測(cè)程序等。其次，缺少計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限管理、偏差處理不徹底也是共同缺陷項(xiàng)目，但FDA 只有少數(shù)警告信涉及該缺陷項(xiàng)目，而國(guó)內(nèi)GMP 檢測(cè)在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限和偏差處理方面發(fā)現(xiàn)缺陷的情況較為常見(jiàn)，如文獻(xiàn)[9] 報(bào)道計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限以及偏差處理方面的缺陷是高頻次缺陷項(xiàng)目。在物料與產(chǎn)品方面，F(xiàn)DA 檢查缺陷對(duì)應(yīng)的是原輔料、藥品容器和密封件的管理章節(jié)，主要問(wèn)題是未能充分檢測(cè)藥品和原輔料的成分、特性，以及未對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行定期審計(jì)；而我國(guó)GMP 檢查發(fā)現(xiàn)的突出問(wèn)題為物料產(chǎn)品貯存、標(biāo)識(shí)、留樣等操作不規(guī)范。文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，做好文件管理有助于產(chǎn)品質(zhì)量追溯[13]。在文件管理方面的缺陷均涉及缺少關(guān)鍵性質(zhì)量管理程序文件，如記錄缺失、造假等數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題。不同的是，cGMP 警告信中的突出問(wèn)題為缺少程序文件，而國(guó)內(nèi)針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行的研究較多。設(shè)備與環(huán)境方面涉及的缺陷內(nèi)容包括廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)、使用和清潔、維護(hù)和維修，cGMP 警告信和國(guó)內(nèi)藥品檢查通告中均指出了具體的缺陷問(wèn)題，如缺少操作規(guī)程、維護(hù)計(jì)劃，使用和維修記錄不完整，生產(chǎn)設(shè)備未標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)識(shí)或標(biāo)識(shí)信息不完整等。該方面的缺陷盡管不是FDA 和國(guó)內(nèi)藥品GMP 檢查的突出問(wèn)題，但依然需要藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加以重視。FDA 警告信中關(guān)于機(jī)構(gòu)與人員方面的缺陷問(wèn)題主要?dú)w類(lèi)在組織和人員章節(jié)，包括企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)缺少程序文件、質(zhì)量部門(mén)人員未能有效履行職責(zé)。此外，有少數(shù)警告信中對(duì)企業(yè)提出要加強(qiáng)工作人員的培訓(xùn)。我國(guó)藥品GMP 檢查中存在的缺陷問(wèn)題包括人員資質(zhì)或數(shù)量與生產(chǎn)活動(dòng)不匹配、未能建立完整的培訓(xùn)制度、崗位操作不規(guī)范等[14]。硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)和人員是藥品生產(chǎn)的三要素。通過(guò)以上缺陷情況對(duì)比可見(jiàn)， FDA 和我國(guó)GMP 檢查在硬件系統(tǒng)方面發(fā)現(xiàn)的缺陷情況相似，而針對(duì)軟件系統(tǒng)和人員方面的缺陷，突出的問(wèn)題不相同，這一方面是由于美國(guó)與我國(guó)有關(guān)藥品GMP的法律法規(guī)存在差異，另一方面是檢查對(duì)象的不同。首先，在cGMP 和GMP 規(guī)范方面，F(xiàn)DA 對(duì)軟件系統(tǒng)的要求較多，而我國(guó)藥品GMP 對(duì)硬件系統(tǒng)的要求多。在軟件系統(tǒng)方面，我國(guó)藥品GMP 檢查缺陷問(wèn)題多為生產(chǎn)行為的錯(cuò)誤、缺失，屬于操作層面；而cGMP 警告信中的缺陷問(wèn)題多為程序文件缺失，屬于管理層面。此外，結(jié)合我國(guó)GMP 檢查和FDA 發(fā)布的藥品檢查員招聘公告，我國(guó)對(duì)藥品檢查員的準(zhǔn)入有更嚴(yán)格的要求，而FDA 對(duì)人員職責(zé)的約束更為細(xì)致，且培訓(xùn)更加全面。因此，在我國(guó)藥品GMP 檢查缺陷中，人員的履職、培訓(xùn)問(wèn)題更為突出[15—16]。其次，在FDA 向我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出的cGMP 警告信中，檢查對(duì)象為出口藥品，需要符合我國(guó)GMP 和cGMP 的檢查要求，取得《藥品出口銷(xiāo)售證明》等文件，并且FDA 對(duì)進(jìn)口藥品的登記和審批、設(shè)施注冊(cè)以及原料藥藥品主文件(drug master file，DMF)備案等都有著明確的制度要求[17]。國(guó)內(nèi)藥品檢查主要依據(jù)GMP 規(guī)范，接受常態(tài)化、不定期的藥品GMP 符合性檢查和監(jiān)督檢查。由此可見(jiàn)，出口藥品需要接受中、美兩方的檢查，檢查程序更多，檢查內(nèi)容也更全面。完善的質(zhì)量管理體系對(duì)于保障藥品質(zhì)量以及生產(chǎn)有序運(yùn)行起到關(guān)鍵性的作用，而程序文件是質(zhì)量管理體系不可或缺的基本部分，是員工開(kāi)展工作的規(guī)范和依據(jù)[14]。通過(guò)對(duì)cGMP 警告信和國(guó)內(nèi)藥品GMP 檢查情況的分析，程序文件的缺失是藥品生產(chǎn)企業(yè)在軟件系統(tǒng)中的突出問(wèn)題。企業(yè)需制定并完善藥品生產(chǎn)和工藝控制、設(shè)備清潔和維護(hù)、質(zhì)量部門(mén)履職程序等環(huán)節(jié)的關(guān)鍵性質(zhì)量管理程序文件及書(shū)面計(jì)劃，且文件需符合各部門(mén)的職責(zé)與程序，具有規(guī)范性、系統(tǒng)性和可操作性，確保部門(mén)工作人員能夠充分了解并掌握工作要求、有效履行職責(zé)、促進(jìn)質(zhì)量管理體系的運(yùn)行，從而提升企業(yè)的軟件水平。加強(qiáng)人員培訓(xùn)，健全培訓(xùn)體系
人是實(shí)施藥品GMP 最核心、最積極的要素，是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理活動(dòng)的基礎(chǔ)[18]。國(guó)內(nèi)藥品檢查多次指出要加強(qiáng)人員培訓(xùn)，cGMP 警告信中也曾要求生產(chǎn)企業(yè)在回復(fù)時(shí)提供員工培訓(xùn)計(jì)劃，因此企業(yè)必須建立完善的培訓(xùn)體系，制定切實(shí)可行的培訓(xùn)計(jì)劃，針對(duì)不同崗位、不同層次的人員開(kāi)展培訓(xùn)。另外，培訓(xùn)過(guò)程中要注重理論與實(shí)踐相結(jié)合，不斷創(chuàng)新培訓(xùn)方式。企業(yè)對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)后，需及時(shí)對(duì)培訓(xùn)結(jié)果進(jìn)行考核，并將考核結(jié)果與獎(jiǎng)懲掛鉤，杜絕個(gè)別員工應(yīng)付培訓(xùn)的思想[19]。隨著藥品相關(guān)法律法規(guī)及GMP 附錄的不斷更新和完善，企業(yè)在培訓(xùn)內(nèi)容上也要與時(shí)俱進(jìn)，保證培訓(xùn)的數(shù)量與質(zhì)量，不能“一培永逸”。聚焦高風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，增強(qiáng)檢查個(gè)性化
對(duì)cGMP 警告信和國(guó)內(nèi)藥品GMP 檢查的缺陷分析結(jié)果顯示，近年來(lái)企業(yè)在高頻次缺陷方面的改善效果并不明顯，部分缺陷項(xiàng)目占比甚至出現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，因此企業(yè)應(yīng)當(dāng)注重對(duì)高頻次缺陷問(wèn)題的管理。企業(yè)在接受檢查后，應(yīng)及時(shí)對(duì)缺陷問(wèn)題進(jìn)行分析、評(píng)估，并結(jié)合以往檢查經(jīng)驗(yàn)，制定具有針對(duì)性的整改措施。在日常生產(chǎn)中，企業(yè)可加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的自檢；同時(shí)，檢查組可基于以往檢查情況，對(duì)高頻次缺陷問(wèn)題進(jìn)行重點(diǎn)檢查，并根據(jù)生產(chǎn)藥品特性，對(duì)企業(yè)實(shí)施個(gè)性化檢查，從而最大限度利用有限的檢查資源[20]。國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局于2020 年頒布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中，第五十九條指出“藥品存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的，藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)監(jiān)督檢查情況，應(yīng)當(dāng)發(fā)出告誡信，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用、進(jìn)口等控制措施”[21]。對(duì)藥品生產(chǎn)中的違規(guī)行為發(fā)布告誡信，是一種勸導(dǎo)性的監(jiān)管措施，既能讓企業(yè)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)與管理中的缺陷與不足，又給予自我糾正的機(jī)會(huì)，有助于藥品生產(chǎn)動(dòng)態(tài)監(jiān)管的實(shí)施。FDA 警告信制度貫穿于藥品全生命周期的監(jiān)管，在警告信設(shè)計(jì)、發(fā)布、終止環(huán)節(jié)，具有相對(duì)成熟、縝密的體系。我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)可結(jié)合以往藥品GMP 檢查經(jīng)驗(yàn)，借鑒FDA 警告信制度，進(jìn)一步完善藥品GMP 檢查機(jī)制。聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
