2023-10-12 00:00:00來源： TargetMol小分子化合物專家瀏覽量：467
隨著肥胖在全球的流行趨勢，減肥類藥物的開發(fā)刻不容緩。繼?司美格魯肽?之后，近期又有一種新的腸促胰島素 retatrutide 在臨床上顯示出有效的減肥作用，讓我們一起跟 T 仔來看看吧~
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腸促胰島素是食物攝入后腸道作出反應所分泌的一類胰島素。腸促胰島素主要分為兩種：胰高血糖素樣肽-1?(?glucagon like peptide-1,?GLP-1 )?和?葡萄糖依賴性促胰島素多肽 ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide , GIP )?。其中 GLP-1 因能促進胰島素基因轉錄，增加胰島素的生物合成和分泌，還能抑制胰島?β?細胞的增殖和分化從而?抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲、增加飽腹感?，在糖尿病、肥胖甚至是心血管疾病的治療中都呈現(xiàn)有益的影響。前段時間刷爆朋友圈的司美格魯肽正是作為 GLP-1 的受體激動劑起到對糖尿病及肥胖的治療作用。
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事實上，另一些腸促胰島素，如胃抑制多肽?( gastric inhibitory polypeptide , GIP )?的激動作用可以促進脂肪分解，胰高血糖素?( glucagon，GCG )?的激動作用可以提高底物利用率并增加能量消耗。因此一些雙重、三重腸促胰島素激動劑也被篩選出來用于肥胖相關疾病治療的研究。
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6?月?26?日，第?83?屆美國糖尿病學會?(?ADA?)?學術會議公布了?GLP-1、GIP、GCG?三重受體激動劑??Retatrutide?在肥胖和非酒精性脂肪肝?( NAFLD )?治療中的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。同日，新英格蘭醫(yī)學雜志?( IF：158.5 ) 和?柳葉刀?( IF:168.9 )?也在線發(fā)表了 retatrutide 應用于肥胖和糖尿病治療的二期臨床試驗結果，顯示了 retatrutide 在肥胖患者和 2 型糖尿病患者中對體重改善以及血糖控制均具有優(yōu)秀的表現(xiàn)，有望成為新一代減肥藥的研究方向。
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針對?肥胖患者?的 Retatrutide?2 期試驗?(?ClinicalTrials.gov, NCT04881760?)?遵循隨機、雙盲、多中心原則，設置安慰劑對照、活性比較對照組，參與者年齡介于?18~75?之間，BMI介于?27~30?之間（需至少患有一種與體重相關的疾病）或?30-50?kg/m?2?之間。
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符合條件的參與者（共?338?名）根據(jù)?BMI?水平進行分組，按照?2:1:1:1:1:2:2?的比例連續(xù)?48?周?每周注射一次 1mg 、4mg（初始劑量 2mg）、4mg 、8mg （初始劑量 2mg）、8mg（初始劑量4mg）、12mg（初始劑量 2mg）的? retatrutide 或是安慰劑。
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主要終點為從?基線到 24 周時體重的變化百分比，次要終點為從基線到 48 ?周時體重的變化百分比、 24 周和 48 周時體重減輕?>5%、>10%?、>15%?，以及 24 周和 48 周時體重、BMI 和腰圍相對于基線的變化。
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▲?retatrutide 治療肥胖試驗設計
針對患有?2??型糖尿病患者?的 retatrutide 2 期試驗?( ClinicalTrials.gov, NCT04867785 )?，同樣遵循隨機、雙盲、雙模擬原則，設置有安慰劑對照、活性比較對照和平行組。參與者招募自美國 42 個研究和醫(yī)療保健中心，年齡介于 18~25 歲之間，需患有 2 型糖尿病、糖化血紅蛋白??( HbA?1c??)?在??7.0?~?10.5%?(?53.0~91.3?mmol/mol?)?之間、BMI?在?25-50?kg/m?2?之間。
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符合條件的參與者（共?281?名）根據(jù)?HbA1c?和?BMI?水平進行分組，按照?2:2:2:1:1:1:1:2??的比例連續(xù)?48?周?每周注射一次安慰劑、1.5mg?dulaglutide?或是 0.5mg 、4mg（初始劑量 2mg）、4mg 、8mg （初始劑量 2mg）、8mg（初始劑量4mg）、12mg（初始劑量 2mg）的 retatrutide。
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主要終點為?從基線到?24??周時?HbA1c?的變化，次要終點為 36?周時?HbA1c?和體重的變化。
?▲?retatrutide 治療 2 型糖尿病試驗設計
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▲肥胖患者和 2 型糖尿病患者 retatrutide 治療后體重下降情況
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相較司美格魯肽（semaglutide）每周?2.4?mg?治療?68?周后，無糖尿病患者在體重下降?16.9%?，2型糖尿病患者體重下降?10.6%?，HbA1c?降低 1.6%?。Tizepatide（唯一完成后期臨床開發(fā)的一種雙腸促胰島素激動劑），治療72周后，15mg劑量的非糖尿病患者體重減輕 22.5%?，糖尿病患者體重減輕 15.7%?，同時 HbA1c?降低 2.1%?， retatrutide 具有優(yōu)秀的減重效果。
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▲第二代減肥藥療效
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在耐受性方面腸促胰島素激動劑也有不錯的表現(xiàn)，在所有評估腸促胰島素激動劑減肥效果的研究中，主動用藥組停止治療的比例低于安慰劑組，這反映了盡管這些藥物有已知的副作用，但它們的風險/收益比是積極的，常見不良反應包括輕至中度的胃腸道不適（惡心、嘔吐、腹瀉或便秘）。
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總結 ? 綜上，三重腸促胰島素激動劑 retatrutide 2 期臨床試驗的積極結果對二代減肥藥的開發(fā)具有重大意義。但在試驗規(guī)模和時長方面還仍需進一步拓寬，以獲得更多的數(shù)據(jù)支撐來驗證 retatrutide 的療效與安全性。讓我們一起期待接下來的 3 期試驗能帶來什么樣的新驚喜吧~ ?
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? 科研助力 ?
當下，司美格魯肽相關研究依舊如火如荼，TargetMol??可為您提供 ?retatrutide 等多種多重腸促胰島素受體激動劑，多種規(guī)格，現(xiàn)貨供應，大包裝更有超大折扣，助力您后續(xù)的藥物研發(fā)工作。歡迎點擊下方產品跳轉產品頁查看，如感興趣或有疑問可私聊 T 仔咨詢噢~
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? ? ? Retatrutide (LY3437943) 是?胰高血糖素受體 ( GCGR ) 、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體 ( GIPR ) 和胰高血糖素樣肽-1 受體 ( GLP-1R ) 的三重激動劑肽。Retatrutide 抑制人 GCGR、GIPR 和 GLP-1R，EC50 值分別為 5.79、0.0643 和 0.775 nM。Retatrutide 可用于肥胖的研究。 ??? Semaglutide 是?人胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，是一種人胰高血糖素樣肽-1 的長效類似物。它有用于 2 型糖尿病研究的潛力。 ? ◆?Tirzepatide???? ? Tirzepatide ( LY3298176 ) 是葡萄糖依賴性胰島素營養(yǎng)多肽 ( GIP ) 和胰高血糖素樣肽-1 ( GLP-1 ) 受體雙重激動劑，有潛力用于 2 型糖尿病的研究。 ? ?
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好了，今天的 T 仔號文獻列車即將到站。希望大家科研順利哦，我們下次再見~ ? 參考文獻：? [1]?Lingvay?I,?Agarwal?S.?A?revolution?in?obesity?treatment?[published?online?ahead?of?print,?2023?Sep?21].?Nat?Med.?2023;10.1038/s41591-023-02538-7.?doi:10.1038/s41591-023-02538-7 [2]?Jastreboff AM,?Kaplan?LM,?Frías?JP,?et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity?-?A?Phase 2 Trial.?N?Engl?J?Med.?2023;389(6):514-526.?doi:10.1056/NEJMoa2301972 [3]?Rosenstock?J,?Frias?J,?Jastreboff?AM,?et?al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2?trial?conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-544. doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-X
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