國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！背眮韯輿皼?。

據(jù)39深呼吸不完全統(tǒng)計，僅上半年，國內(nèi)就有27起License-out（對外授權(quán)）交易，已和去年整年的交易數(shù)量持平。從金額上來看，已披露的總金額超124億美元，是去年同期的三倍多，涉及恒瑞醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、石藥集團等多家藥企。其中，無錫藥明生物、映恩生物等企業(yè)的海外授權(quán)交易額甚至超過10億美元。

最新的一筆來自于恒瑞醫(yī)藥。10月8日，恒瑞醫(yī)藥宣布，將公司自主研發(fā)的人表皮生長因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向藥物馬來酸吡咯替尼片（下稱“吡咯替尼”）在印度范圍內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化的獨家權(quán)利有償許可給印度上市公司Dr. Reddy"s（瑞迪博士實驗室），收取 300萬美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.525億美元的銷售里程碑款。

這并非恒瑞醫(yī)藥今年首款出海產(chǎn)品，截至今年10月初，包含吡咯替尼在內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥已有三款創(chuàng)新藥實現(xiàn)License-out（海外授權(quán)）。

◎ 圖：站酷海洛

8月，恒瑞醫(yī)藥將創(chuàng)新藥TSLP單抗SHR-1905注射液項目有償許可給美國One Bio公司，更早以前，2023年2月，恒瑞醫(yī)藥將創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554有償許可給美國Treeline Biosciences公司，交易數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長后，恒瑞醫(yī)藥總算度過了之前明星產(chǎn)品——卡瑞利珠單抗遭遇“退貨”的陣痛期。

“中國的醫(yī)藥創(chuàng)新不能只錨定中國本土市場，必須走國際化。”中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖曾公開呼吁，然而我國創(chuàng)新藥出海并非一路坦途，有人成功闖關(guān)，亦有人遭遇“退貨”，曾一度充當“出?！遍T面的抗癌神藥的PD-1首當其沖。

“出?！笔莿?chuàng)新藥企里少有的，比集采更確定的事。

除企業(yè)完全自主在海外開展臨床試驗進行申報上市外，采用對外權(quán)益許可（License out）形式，與海外藥企合作，降低新藥研發(fā)風險，還可以借助海外藥企的銷售網(wǎng)絡，成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)快速進入海外市場的“捷徑”。

PD-1可謂國產(chǎn)新藥License-out的重頭戲，也是近年License-out交易中是海外藥企最愛買進的項目之一，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物、君實生物、基石藥業(yè)等在內(nèi)多家PD-1廠家曾陸續(xù)實現(xiàn)了海外授權(quán)。

◎ 圖：站酷海洛

然而故事并不是都以“Happy Ending”告終，隨著PD-1競爭格局國際變化、FDA對PD-1藥物的門檻提高等，讓這些在國內(nèi)市場無往不利的“抗癌神藥”遭遇海外藥企紛紛“退貨”,也給中國創(chuàng)新藥企海外銷售帶來蒙上一層陰影。尤其是今年9月，國內(nèi)表現(xiàn)較為吸睛的PD-1藥物——替雷利珠單抗被諾華“退貨”再一次引發(fā)了PD-1出海的寒潮。

粗略統(tǒng)計，僅上半年百濟神州的替雷利珠單抗銷售額已經(jīng)達到18.36億元，同比增長了46.76%。但出色的國內(nèi)業(yè)績表現(xiàn)，卻在9月初，傳來百濟神州與諾華簽訂終止合作協(xié)議，即諾華將擁有的PD-1藥物替雷利珠單抗在美國、歐盟成員國等國家/地區(qū)的全球化開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益退還百濟神州。

實際上，百濟神州的替雷利珠單抗的遭遇并不是個例，在此之前，最早實現(xiàn)海外授權(quán)的恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗就被Incyte提出終止合作，之后信達生物的信迪利單抗被合作方禮來“退貨”，基石藥業(yè)的PD-L1藥物舒格利單抗被海外合作方EQRx“拋棄”。

◎ 圖：全景視覺

目前，也只剩下君實生物的PD-1--特瑞普利單抗尚未遭到“退貨”，海外合作方Coherus表示仍在積極推進其在美國的商業(yè)化準備工作。

PD-1藥物只是一個縮影，據(jù)不完全統(tǒng)計，今年以來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海遇阻案例至少已經(jīng)達到8例。近3年來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海出海退貨事件已經(jīng)累計超過10個。

對不少中國創(chuàng)新藥企來說，明知出海九死一生，但不出海必死。

“出海是有能力的創(chuàng)新藥企最佳選擇，未來只要當?shù)赜信R床需求，就應該出海。因為目前我國自主創(chuàng)新藥面臨“趟不平、卷不動”的局面。

從供給端來看，得益于近幾年醫(yī)藥政策改革、藥審改革以及藥品注冊管理辦法修訂等一系列政策出臺，解決了醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新能力不足、評審進度緩慢等歷史遺留問題，再加上科創(chuàng)板和注冊制的推出、資本市場對創(chuàng)新藥企的支持，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)陸續(xù)進入收獲期。

◎ 圖：視覺中國

數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥IND申報數(shù)量逐年攀升，在腫瘤領(lǐng)域，自2019年起，國產(chǎn)創(chuàng)新藥開展的核心臨床數(shù)量已經(jīng)超過美國，并于2020年達到123項，這為出海提供了大量候選藥物，但同時不難發(fā)現(xiàn)在這些創(chuàng)新藥中，主要還是以高水平重復的“me-too”產(chǎn)品為主，靶點、適應癥等較為集中，同質(zhì)化較為嚴重，同類藥品在中國市場較為擁擠。

而在需求端上，疊加醫(yī)保控費和集采等政策的推進，且中國患者支付能力有限的問題，讓單一的本土市場已經(jīng)無法完全滿足中國創(chuàng)新藥企的商業(yè)化需求。

在此背景下，出海成了破解這一局面的路徑之一。

◎ 圖：站酷海洛

當然，再往更深層去談，能夠“出?！币泊碇袊就羷?chuàng)新藥企的研發(fā)實力逐步得到了海外市場的認可，可以成功走上國際的舞臺，在數(shù)億美元的市場中分一杯羹，為“國貨爭光”。

追問“退貨”背后原因，或多或少與FDA審批不過有關(guān)。

美國一直全球第一大市場，2022年總規(guī)模已達到6308億美元，嚴格的知識產(chǎn)權(quán)保護、自主定價權(quán)和強大的醫(yī)保支付體系，使這個大市場幾乎成了全球新藥研發(fā)的發(fā)動機。全球的創(chuàng)新藥經(jīng)過FDA批準后，就意味著打開了全球市場大門，實現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報的閉環(huán)。

換句話說，在邏輯上，中國的創(chuàng)新藥企要想實現(xiàn)高利潤，就需要進入全球市場，而進入全球市場的唯一渠道，就是去適應美國的游戲規(guī)則。

◎ 圖：站酷海洛

行業(yè)人士表示，對于新藥上市，F(xiàn)DA有一套自己的審評流程和審核重心，例如，是否具備國際多中心的臨床試驗數(shù)據(jù)，目前來看臨床數(shù)據(jù)來源單一，獲批的可能性不大。萬春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼就“倒”在了這一步。

“此外還要從試驗結(jié)果能不能看出是重磅藥的潛質(zhì)?！?/span>

重磅藥一般是指年銷10億美元以上的藥物。能有這樣的市場競爭力，除了要看銷售能力，根源上，還是要看產(chǎn)品的療效和適應癥開發(fā)的潛力。我國很多優(yōu)秀產(chǎn)品出海折戟，除地緣政治因素，F(xiàn)DA給中國新藥設(shè)下的“隱形天花板”外，也不得不承認，無論是試驗設(shè)計問題還是產(chǎn)品本身的原因，至少重磅藥潛力還沒有充分展示出來。

君實生物相關(guān)負責人也曾表達了相同的觀點：“本土創(chuàng)新藥出海有兩點很關(guān)鍵——第一點是‘新’，產(chǎn)品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求；第二點是‘早’，從產(chǎn)品立項的第一天就開始為出海做準備，貫穿臨床前、臨床、CMC、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。其中有很多事項都屬于‘開弓沒有回頭箭’，后面很難再彌補。”

◎ 圖：全景視覺

當然在嚴酷的“叢林法則”之下，中國創(chuàng)新藥企也并非沒有機會，技術(shù)層面，目前全球范圍內(nèi)的新藥正在經(jīng)歷一場新的技術(shù)變革，給我國創(chuàng)新藥彎道超車帶來了機會，創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)進入基因與細胞療法時代，核酸遞質(zhì)的制備技術(shù)提升以及異體細胞免疫技術(shù)的發(fā)展成熟將強力助推整個行業(yè)的發(fā)展，也為中國創(chuàng)新藥企業(yè)提供了良好的出海契機。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2023年2月18日，中國藥企海外多中心III期臨床項目數(shù)量已達65個，涉及27個企業(yè)。并且，出海藥物品類豐富，涉及腫瘤、自身免疫、眼病、心血管疾病等多個領(lǐng)域。

總之，需要強調(diào)的是，在全球制藥市場上，“質(zhì)量”才是硬標準。這樣，無論因為什么原因遭遇“退貨”，建立的信任不倒，企業(yè)的出海之路就好走。