免疫檢查點療法是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細胞活性來殺傷腫瘤細胞的有效方法。然而，多數(shù)患者對當前的免疫療法無應(yīng)答且易產(chǎn)生耐藥性，因此亟需新的方法來解決這一困境。

酪氨酸磷酸酶PTPN2/N1是炎癥的中樞調(diào)節(jié)因子，這兩種蛋白的缺失可增加癌細胞對免疫檢查點阻斷療法的敏感性，有望克服耐藥性的問題。但磷酸酶是一類“不可成藥”靶點，其藥物開發(fā)極具挑戰(zhàn)性（關(guān)于“不可成藥”靶向策略可見往期推文：攻克“不可成藥”，這些策略你都知道嗎？）。

在近期發(fā)表于Nature的一篇論文中，研究人員基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和藥物樣性質(zhì)的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了?首個已知的活性位點磷酸酶抑制劑ABBV-CLS-484（AC484）（陶術(shù)有現(xiàn)貨供應(yīng)，歡迎咨詢采購~），可通過抑制 PTPN2/PTPN1，使 T 細胞和 NK 細胞變?yōu)楦鼜姶蟮哪[瘤細胞殺手，也使得腫瘤細胞更易遭受攻擊。

▲原文首頁截圖

先前已有研究表明，如果腫瘤細胞中 PTPN2/N1 基因缺失，會導(dǎo)致對干擾素（IFNs）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強，從而提高抗腫瘤效應(yīng)，包括停滯腫瘤生長、增加免疫細胞趨化因子產(chǎn)生以及提高抗原呈遞[2]。

因此，研究團隊基于這個發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過分子設(shè)計，成功發(fā)現(xiàn)了兩種化合物，A-650 和AC484，它們具有對 PTPN2/N1 的抑制作用。然而，A-650 在細胞水平上表現(xiàn)一般，而AC484則展現(xiàn)了出色的藥物代謝動力學特性，有望成為用于口服給藥的候選藥物。

▲AC484的發(fā)現(xiàn)

AC484如何幫助增強免疫系統(tǒng)對抗癌癥？

研究通過對比野生型小鼠和免疫缺陷小鼠的實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)AC484在體外劑量依賴性地增強了 IFNγ 驅(qū)動的腫瘤細胞生長停滯的效果，且效果可與 TPN2/N1 敲除的腫瘤細胞相媲美，抑制效果優(yōu)于單一的 PTPN2 或 PTPN1 敲除。

接下來，研究人員對AC484在人類免疫細胞中的影響進行了評估。通過使用AC484處理預(yù)先刺激的人類全血樣本，并測量 SATA 蛋白的磷酸化水平以及免疫激活情況。發(fā)現(xiàn)，AC484處理劑量依賴性的增加了 STAT5 的磷酸化水平、增加了 IFNγ 誘導(dǎo)的 STAT1 磷酸化和趨化因子 CXCL10 的產(chǎn)生、增強了人全血中的 T 細胞激活和功能，同時，AC484還導(dǎo)致了 TCR 刺激后 CD69 表達水平的劑量依賴性增加，同時也增加了 IFNγ 和 TNF 等細胞因子的產(chǎn)生，表明AC484 通過抑制 PTPN2/N1，增強了人類免疫細胞功能。

▲AC484增加了小鼠和人類腫瘤細胞對IFNγ的敏感性，并增強了T細胞的激活和功能

進一步，研究人員對?AC484?在腫瘤免疫治療中的潛在機制進行了深入研究。發(fā)現(xiàn)?AC484?治療在小鼠體內(nèi)顯著增加了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的總數(shù)，減少了調(diào)節(jié)性 T 細胞數(shù)量，提高了 NK 細胞的數(shù)量和活性，同時減少了 CD8 T 細胞中耗竭標志物 TIM-3 和 TOX 的表達。這種治療還引發(fā)了多個 JAK-STAT 信號通路的激活。

此外，AC484?改善了 T 細胞的代謝功能，增強了線粒體活性，提高了細胞外酸化率（extracellular acidification rate），這有助于提高 T 細胞和 NK 細胞的效應(yīng)功能。最重要的是，AC484?減少了 T 細胞的耗竭，增強了它們對腫瘤的免疫毒殺作用。這些機制使?AC484?在抗癌治療中表現(xiàn)出與傳統(tǒng) PD-1 抑制劑不同的作用機制。

▲AC484可激活TME中的JAK-STAT信號通路并誘導(dǎo)獨特的T細胞分化狀態(tài)

研究人員還探究了?AC484?通過口服給藥的方式能否抑制 PTPN2/N1 達到治療效果。結(jié)果表明，AC484?在多個癌癥類型的小鼠模型中都表現(xiàn)出了顯著的療效，并且，經(jīng)過?AC484?處理的 T 細胞即使在停藥后，仍然保持了改善的效應(yīng)功能和細胞毒性。

小結(jié)

綜上，這項研究介紹了一種新型的 PTPN2/N1 抑制劑，AC484，以及其對腫瘤免疫治療的影響。AC484?不僅提高了癌細胞對干擾素 γ（IFNγ）的敏感性，還增強了 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的激活和效應(yīng)功能。該藥物在多種臨床前模型中表現(xiàn)出良好的耐受性，并對聯(lián)合抗 PD-1 治療，包括對抗 PD-1 抗體耐藥模型，具有顯著的療效。此外，ef="https://www.targetmol.cn/compound/abbv-cls-484">AC484?通過激活多種 JAK-STAT 信號通路，包括 IL-2-STAT5，提高了免疫效應(yīng)細胞的功能，同時改善了 T 細胞的耗竭狀態(tài)。

這項研究結(jié)果表明?AC484?有望克服腫瘤免疫逃逸機制，提高免疫細胞的細胞毒性和持久性，為腫瘤免疫治療領(lǐng)域提供新的治療策略。目前，AC484?已進入I期臨床試驗（NCT04777994），將作為單藥或與抗 PD-1 聯(lián)合用于實體瘤的治療。讓我們期待后續(xù)的研究結(jié)果吧！

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參考資料：

[1] Baumgartner, C.K., Ebrahimi-Nik, H., Iracheta-Vellve, A. et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature (2023).?https://doi.org/10.1038/s41586-023-06575-7

[2] Manguso, R., Pope, H., Zimmer, M. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547, 413–418 (2017).?https://doi.org/10.1038/nature23270