新藥首次臨床！發(fā)現(xiàn)新型MCL-1抑制劑可顯著消退腫瘤，但可惜了......

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我們知道，癌細胞為了瘋狂擴張，會阻斷細胞的凋亡途徑，實現(xiàn)持續(xù)的細胞增殖。這一內(nèi)在凋亡的過程由B細胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族控制，其中抑凋亡因子和促凋亡因子之間的相互作用決定細胞是否會經(jīng)歷程序性死亡。因此，針對抑/促凋亡因子也是癌癥治療的一種方案。

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MCL-1 是一種 BCL-2 家族中的抗凋亡因子，在腫瘤維持和存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也是多種抗癌療法的耐藥因子。然而，大多數(shù) MCL-1 抑制劑都存在成藥性問題，如需要破壞高親和力的內(nèi)源蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，以及與抗凋亡蛋白結(jié)合的淺、疏水性結(jié)合口袋。這些問題阻礙了有效的 MCL-1 抑制劑進入臨床試驗，并進一步限制其被批準用于癌癥治療的可能性。

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近日，一項Ⅰ期臨床試驗公開了一種新型 MCL-1 抑制劑?ABBV-467?作為單藥治療的效果，可有效促進癌細胞凋亡，延緩腫瘤生長。

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▲點擊圖片可跳轉(zhuǎn)原文

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發(fā)現(xiàn)ABBV-467

該團隊先前的研究表明，MCL-1 依賴的細胞在暴露于 MCL-1 抑制劑后會迅速凋亡，且 MCL-1 基因敲除會導(dǎo)致線粒體的形態(tài)改變和致命的心臟功能障礙，對多個組織產(chǎn)生有害影響， 因此，他們認為通過間歇的靜脈注射 MCL-1 抑制劑，既可以誘導(dǎo)抗腫瘤活性，也能更好保障患者的安全。

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綜合以上考慮，研究人員通過?FRET（熒光共振能量轉(zhuǎn)移）技術(shù)進行篩選，發(fā)現(xiàn)一種對髓系白血病具有抑制作用的?MIK665，對 MCL-1 有很高的親和力。進一步的，研究人員對?MIK665?進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終設(shè)計并合成了一種高效并具備選擇性的 MCL-1 抑制劑?ABBV-467。該分子具有理想的藥物特性和藥代動力學性質(zhì)，適用于進行直接 MCL-1 抑制的人類患者靜脈注射研究。

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▲ABBV-467的結(jié)構(gòu)設(shè)計

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接下來，研究人員評估了?ABBV-467?作為單藥的療效。發(fā)現(xiàn)在攜帶 AMO-1 腫瘤的小鼠中，ABBV-467 的單次靜脈注射誘導(dǎo)了顯著且劑量依賴性的腫瘤生長抑制效果。這種效果在多發(fā)性骨髓瘤（MM）模型中同樣能觀察到，并且?ABBV-467?引發(fā)腫瘤細胞死亡的效果十分顯著，其所需的濃度小于其它臨床相關(guān)的 MCL-1 抑制劑。

但是，在急性髓系白血病（AML）的模型中，單獨使用 ABBV-467 無法有效抑制腫瘤生長。因此，研究人員評估了 ABBV-467 與標準護理藥物（SOC）聯(lián)合應(yīng)用的效果。

傳統(tǒng) SOC 藥物如?venetoclax?和?azacitidine，以及它們的組合用藥對于 OCI-AML2（人急性髓系白血病細胞系）的生長都沒有明顯影響。ABBV-467?與?5-azacitidine?聯(lián)合應(yīng)用也無法有效抑制腫瘤生長。但是，當?ABBV-467?+?venetoclax?或?ABBV-467?+?venetoclax?+?5-azacitidine?聯(lián)合應(yīng)用時，就可以觀察到顯著的腫瘤抑制（腫瘤生長抑制率達到 99%）。在 120 天后，62.5%的動物依舊保持無腫瘤狀態(tài)。

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▲ABBV-467 與 venetoclax 聯(lián)合使用在 MM 和 AML 移植瘤模型中誘導(dǎo)腫瘤消退（上下滑動查看）

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首次臨床試驗

接下來研究人員進行了 ABBV-467 的藥理特性、毒理學研究，發(fā)現(xiàn) ABBV-467 對心血管功能沒有明顯影響（包括血壓、心率和心電圖參數(shù)等）?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，研究人員開展了 ABBV-467 的首次臨床試驗（NCT04178902）。

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共有 8 名多發(fā)性骨髓瘤（MM）復(fù)發(fā)/難治患者分別在 3 個不同的劑量升級隊列中接受 ABBV-467 的治療。

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結(jié)果顯示，在這 8 名患者中，?有 4 名患者（50%）出現(xiàn)肌鈣蛋白升高。肌鈣蛋白升高現(xiàn)象在不同劑量組中都有發(fā)生，這些升高是在首次輸注后的第一次血液檢測（4小時后）時發(fā)現(xiàn)的。

▲ABBV-467 治療后發(fā)生了血清肌鈣蛋白T水平升高

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基于肌鈣蛋白升高這一現(xiàn)象，研究人員決定在達到 ABBV-467 預(yù)期有效劑量之前終止該試驗。

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但值得注意的是，一名多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者在使用 0.16mg/kg ABBV-467 的劑量期間，患者的疾病得以穩(wěn)定約 8 個月。在此之前，該患者已經(jīng)嘗試了 10 種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑（ixazomib、bortezomib?和?carfilzomib）、免疫調(diào)節(jié)劑（lenalidomide?和?pomalidomide）、CD38 單克隆抗體（daratumumab）、SLAMF7 單克隆抗體（elotuzumab）、化療藥物（melphalan）和皮質(zhì)類固醇，但可惜的是都沒有達到顯著的治療效果。

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▲在接受ABBV-467治療并取得疾病控制的患者中，游離輕鏈κ/λ比率（青色）和免疫球蛋白G（橙色）水平

小結(jié)

綜上，該研究開發(fā)了一種名為 ABBV-467 的 MCL-1 小分子抑制劑，它展現(xiàn)出對依賴 MCL-1 的腫瘤細胞系有著迅速觸發(fā)細胞程序性凋亡的作用。在體內(nèi)，ABBV-467的間歇性給藥單獨使用或與 venetoclax 聯(lián)合使用，在抑制人類血液系統(tǒng)癌癥異種移植物的生長方面顯示出潛力?；谂R床前數(shù)據(jù)，針對多發(fā)性骨髓瘤患者展開了 ABBV-467 的臨床試驗。結(jié)果顯示，ABBV-467 治療可能帶來疾病控制（1名患者有顯著效果），但也可能導(dǎo)致部分患者血漿中心肌肌鈣蛋白水平升高（8名患者中的4名）。

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總之，研究的結(jié)果強調(diào)了 MCL-1 抑制劑的潛在療效，但也提出了有關(guān)心臟毒性的擔憂，需要進一步的研究以更好地理解 MCL-1 抑制劑的安全性和有效性。

此外，這項研究中所涉及的化合物?MIK665?、?venetoclax、azacitidine??、AMG 176?、AZD5991?等陶術(shù)都可以提供噢，有任何問題歡迎私信咨詢~

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參考文獻：

Yuda, J., Will, C., Phillips, D.C. et al. Selective MCL-1 inhibitor ABBV-467 is efficacious in tumor models but is associated with cardiac troponin increases in patients. Commun Med 3, 154 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00380-z

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