基因毒性化療藥物，如順鉑，可通過DNA損傷應(yīng)答（DDR）干擾DNA復(fù)制和細胞分裂，引發(fā)腫瘤細胞死亡。然而，患者易對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，因此我們需要更好地了解患者對基因毒性化療敏感性的生物學(xué)基礎(chǔ)，以助于為患者提供更有效的治療策略。

近年來，越來越多的研究揭示了氨基酸在腫瘤生長和治療敏感性方面的重要影響，將氨基酸代謝作為治療靶點也逐漸獲得認可，展現(xiàn)了顯著改善癌癥治療效果的巨大潛力。

2023 年 10 月 26 日，中山大學(xué)潘超云團隊在?Cell Metabolism?上發(fā)表題為:?Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer?的研究性論文，首次發(fā)現(xiàn)?酪氨酸分解代謝可顯著增強化療效果，并揭示了酪氨酸代謝產(chǎn)物富馬酸在跨損傷 DNA 合成（TLS）調(diào)控中的獨特作用，或可通過簡單的膳食補充酪氨酸改善化療效果。

▲原文

在最新研究中，為了了解氨基酸代謝對基因毒性化療藥物的影響，研究人員在上皮性卵巢癌（EOC）細胞系 SKOV3 中進行了 RNAi 篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酪氨酸分解代謝途徑中的基因（FAH、HGD 和 GSTZ1）是抑制 DNA 損傷最有效的靶點。

進一步的實驗表明，富馬酸乙酰乙酸水解酶 (FAH) 的敲除在多種基因毒性藥物處理的 EOC 細胞系中特異性地降低了 gH2AX 水平（磷酸化的γ-組蛋白H2AX，可用于評估DNA損傷程度），F(xiàn)AH 的敲低減輕了這些化療藥物引起的 DNA 損傷并減少了細胞毒性、降低了各種癌細胞系對順鉑治療的敏感性。提示?FAH 表達降低可能與基因毒性化療耐藥特異性相關(guān)。

▲酪氨酸分解途徑與 EOC 對基因毒性化療的反應(yīng)相關(guān)

接下來，研究人員評估了 FAH 表達與 EOC 患者臨床治療結(jié)果的相關(guān)性。他們對來自 57 名卵巢癌患者腫瘤組織中衍生的原發(fā)性 EOC 細胞進行了定量，然后再用基因毒性化療藥物?順鉑（cisplatin）或?依托泊苷（etoposide）處理后監(jiān)測了細胞凋亡情況。

結(jié)果顯示，在接受基因毒性藥物治療的 EOC 細胞中，FAH 表達與細胞凋亡率呈顯著正相關(guān)。同時，對接受新輔助化療（NACT）的 36 名 EOC 患者腫瘤中 FAH 表達的免疫組織化學(xué)分析顯示，與對 NACT 有更有利反應(yīng)的患者相比，腫瘤中 FAH 水平顯著更高，表明腫瘤中?更高水平的 FAH 表達與 EOC 患者基因毒性化療取得更好的治療結(jié)果相關(guān)。

▲高FAH表達與卵巢上皮癌對基因毒性化療的更好反應(yīng)相關(guān)

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)雖然 FAH 敲除不影響順鉑或依托泊苷的靶標(biāo)作用，但在基因毒性藥物處理的 EOC 細胞中，它可以顯著降低 DNA 損傷，特別是雙鏈斷裂（DSBs）。

為了確定 FAH 影響 DSB 的形成機制，研究人員進行了 DNA 損傷修復(fù)和 DNA 損傷容忍兩方面的實驗，發(fā)現(xiàn)在 FAH 缺失的 EOC 細胞中，使用 TLS 抑制劑治療導(dǎo)致復(fù)制叉顯著減速，幾乎完全消除了 FAH 敲除造成的不良影響。同樣，在基因毒性藥物處理的 EOC 細胞中，F(xiàn)AH 的下調(diào)顯著降低了 gH2AX 水平并減少了細胞凋亡，而與 TLS 抑制劑共同處理則顯著恢復(fù)了 gH2AX 水平和細胞凋亡。這些數(shù)據(jù)表明，FAH 可作為 TLS 抑制因子，在 EOC 細胞中賦予化療敏感性。

而這種抑制效果是通過酪氨酸降解的代謝產(chǎn)物富馬酸（fumarate）實現(xiàn)的。

在基因毒性化療藥物的使用下，腫瘤細胞內(nèi)活性氧水平升高，導(dǎo)致 FAH M308 位點發(fā)生甲硫氨酸殘基氧化而大量入核，細胞核內(nèi)的 FAH 被募集到染色質(zhì)上并產(chǎn)生富馬酸，富馬酸直接結(jié)合到 REV1 R516 位點，破壞 REV1 與 REV7 相互作用，導(dǎo)致 TLS 受到抑制。（PS: REV1（DNA repair protein REV1）和 REV7（DNA repair protein REV7）參與調(diào)控 TLS）

▲FAH抑制基因毒性藥物處理的EOC細胞的TLS

研究人員還深入探討了酪氨酸補充是否能夠改善體內(nèi)的化療效果。通過選擇不同 FAH 表達水平的患者的腫瘤組織進行移植，發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)治療的腫瘤中，F(xiàn)AH 水平似乎不影響生長。然而，在順鉑治療下，低 FAH 表達的腫瘤表現(xiàn)出顯著的耐藥性，而體內(nèi)的酪氨酸補充可顯著抑制腫瘤的耐藥性，并提高血清酪氨酸水平。

通過在同種異體卵巢癌小鼠模型中復(fù)制卵巢癌的完整化療過程，研究評估了酪氨酸補充的治療效益。結(jié)果顯示，與酪氨酸補充結(jié)合的治療方案顯著抑制了腫瘤的生長，延長了響應(yīng)時間，阻止了腫瘤復(fù)發(fā)，并提高了小鼠的生存率。這些發(fā)現(xiàn)表明，膳食酪氨酸補充可能是一種有前途的干預(yù)策略，可提高卵巢上皮癌基因毒性癌癥治療的有效性。

▲研究簡介圖

小結(jié)

綜上，該研究深入探討了氨基酸代謝作為抗腫瘤治療靶點的潛力，并揭示了其在基因毒性化療中的影響機制。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢上皮癌（EOC）中，酪氨酸降解的最后一步酶，富馬酸乙酰乙酸水解酶 (FAH) 的缺失會導(dǎo)致化療敏感性下降。機制上，基因毒性化療條件下，F(xiàn)AH 通過酪氨酸降解產(chǎn)生的富馬酸結(jié)合 REV1，抑制了跨損傷 DNA 合成（TLS），提高了化療的敏感性。此外，通過膳食補充酪氨酸可改善對基因毒性化療藥物的敏感性，并減少治療抵抗的發(fā)生。研究結(jié)果揭示了酪氨酸代謝的富馬酸在 TLS 調(diào)控中的獨特作用，并為通過膳食酪氨酸補充提高基因毒性化療效果提供了新的途徑。

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參考文獻：

Li J, Zheng C, Mai Q, et al. Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer. Cell Metab. 2023;35(11):2044-2059.e8. doi:10.1016/j.cmet.2023.10.002