痕量胺受體?(?Trace?amine-associated receptors, TAARs?)?是一種?G?蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要分布在大腦中，能夠識別多種?內(nèi)源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs），包括?β-苯乙胺（β-PEA），并且能夠被?苯丙胺類（amphetamines）神經(jīng)活性物質(zhì)（包括 AMPH?和冰毒的主要成分 METH ）激活，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺和血清素神經(jīng)環(huán)路，在神經(jīng)和代謝穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵的作用。

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其中，TAAR1?是主要分布于?大腦單胺能核團(tuán)及其投射區(qū)?的一種痕量胺受體，例如多巴胺能的腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部， 5 -羥色胺能的中縫核，以及谷氨酸能的皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)。已有研究表明， TAAR1 在?調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞回路、邊緣系統(tǒng)、認(rèn)知過程和情感狀態(tài)?等方面起到關(guān)鍵作用，并且與多種精神疾病和藥物成癮密切相關(guān)。作為靶點(diǎn)， TAAR1 在?精神分裂癥、抑郁癥、代謝綜合征和藥物成癮?的治療方面具有很大的潛力。

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2023?年?11?月?7?日，Nature??期刊背靠背發(fā)表了兩篇 TAAR1 相關(guān)的科研論文。兩篇文章均使用了我司的激動(dòng)劑產(chǎn)品，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~

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一篇來自中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所徐菲團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院分子卓越創(chuàng)新中心汪勝團(tuán)隊(duì)及上海市刑事科學(xué)技術(shù)研究院劉文斌團(tuán)隊(duì)，論文題為：?Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1?。利用冷凍電鏡技術(shù)首次確定了人源 TAAR1-Gs 蛋白復(fù)合物分別與 METH 、內(nèi)源配體 β-PEA ，以及選擇性激動(dòng)劑?RO5256390?和臨床候選藥物?SEP-363856?激活后的高分辨率結(jié)構(gòu)，為精準(zhǔn)設(shè)計(jì)新型藥物提供了理論基礎(chǔ)。

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另一篇來自四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室邵振華/顏微和山東大學(xué)孫金鵬/于曉合作團(tuán)隊(duì)，論文題為：?Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1?。首次對臨床重要精神疾病藥物靶標(biāo) TAAR1 的藥理學(xué)和分子機(jī)制進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)了 TAAR1 受體中藥物識別口袋的可塑性，并基于新機(jī)制篩選獲得靶向 TAAR1 的新配體，為靶向 TAAR1 的藥物開發(fā)提供了非常重要的理論基礎(chǔ)。

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甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），是苯丙胺（安非他命，AMPH）的類似物，也是冰毒的主要成分，最初于 19 世紀(jì)被提取，作為嗜睡癥、多動(dòng)癥（ADHD）以及精神疾病的治療藥物被使用。然而隨著越來越多的報(bào)道表明，苯丙胺類藥物的過量攝入具有成癮性，并且會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷、心率失常以及多種精神疾病，對人類健康和社會(huì)秩序產(chǎn)生嚴(yán)重危害。

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然而，目前尚無治療 METH 成癮相關(guān)的上市藥物。因此，針對 METH 與其靶蛋白相互作用的分子機(jī)制研究對于藥物成癮相關(guān)的新藥開發(fā)具有重大意義。

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在過去，大量的研究認(rèn)為?METH?主要通過調(diào)控?多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）和?囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VMAT）來促進(jìn)突觸間隙多巴胺的釋放和阻礙多巴胺的再攝取。最近，有新的證據(jù)表明，METH 還可以直接與 TAAR1 結(jié)合并激活受體下游的 G 蛋白信號通路。

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在徐華強(qiáng)/徐菲/汪勝/劉文斌聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的研究中，利用冷凍電鏡首次確定了人源?TAAR1-Gs?蛋白復(fù)合物分別與?METH?、內(nèi)源配體?β-PEA?，以及選擇性激動(dòng)劑?RO5256390?和臨床候選藥物?SEP-363856?激活后的高分辨率結(jié)構(gòu)。

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▲?四種?TAAR1?激動(dòng)劑激活?TAAR1?的功能評價(jià)以及?METH-TAAR1-Gs?復(fù)合物結(jié)構(gòu)

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研究發(fā)現(xiàn)，METH?定位于?TAAR1?的正構(gòu)結(jié)合口袋，與位于?ECL2?螺旋（ECL2helix，殘基?175~179）上方的?ECL2?環(huán)（ECL2loop，殘基 180~186）形成“蓋子”結(jié)構(gòu)。TAAR1 對 METH 的識別主要基于?與第 103 位天冬氨酸和 294 位酪氨酸形成的極性相互作用。

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▲?TAAR1?的?METH?結(jié)合口袋

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同時(shí)，作者還比較了與?METH?結(jié)合位點(diǎn)相同的?內(nèi)源配體?β-PEA?與 TAAR1 的結(jié)合情況。分子動(dòng)力學(xué)模擬以及殘基突變與功能實(shí)驗(yàn)表明，β-PEA 對 TAAR1 的激活能力比 METH 高 10?倍。β-PEA 與第 103 位天冬氨酸和第 107 位絲氨酸形成的極性相互作用距離更短，因此與 TAAR1 的親和力更高，結(jié)合效率更高。

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▲TAAR1?對?β-PEA?的識別

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此外，研究還解析了其他幾種具有臨床研究潛力的藥物，如雙靶點(diǎn)胺類化合物?SEP-363856（又名?Ulotaront?）和?TAAR1?選擇性激動(dòng)劑?RO5256390，分別與??TAAR1??和??5-HT1A??受體結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了這兩個(gè)化合物在多重藥理學(xué)和選擇性作用中的分子機(jī)制。

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研究發(fā)現(xiàn)，?SEP-363856?對?TAAR1?和?5-HT1A??受體均具有激動(dòng)劑活性，但對 TAAR1 的激活效能更高。在四種激動(dòng)劑中， RO5256390?對 TAAR1 具有最高的高親和力和高度選擇性，其 2-胺基噁唑基團(tuán)與 TAAR1 結(jié)合口袋的氨基酸殘基具有額外的相互作用，而在 5-HT1A 受體的結(jié)合口袋中則會(huì)引起位阻。

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▲TAAR1受體激動(dòng)劑識別的保守性和差異性特征

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與此同時(shí)，邵振華/顏微/孫金鵬/于曉聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的研究則聚焦于?TAAR1?對配體藥物的識別機(jī)制，并基于藥物分子的構(gòu)效關(guān)系，篩選了一系列新的能夠激活 TAAR1 的配體小分子。

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研究基于生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?(?BRET?)?、冷凍電鏡以及多種生化與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，測定了多種內(nèi)源性生物胺（?β-PEA、T1AM、TMA、CAD?和?LAA?）、臨床抗精神病藥物（?SEP-363856?和??RO-6889450）以及神經(jīng)活性藥物安非他命對人源?hTAAR1?和鼠源?mTAAR1?的多種?G?蛋白信號途徑的激活以及藥物作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了?TAAR1?受體中藥物識別口袋的可塑性。

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▲TAAR1-Gs?復(fù)合物和?5-HT_1AR-Gi1復(fù)合物結(jié)構(gòu)

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基于新機(jī)制，篩選了一系列相關(guān)化合物配體庫，發(fā)現(xiàn)了兒茶酚胺類藥物?Fenoldopam?和?A77636（兩者均是多巴胺受體的激動(dòng)劑）能夠激活 hTAAR1。同時(shí)結(jié)合受體突變實(shí)驗(yàn)，闡明了 TAAR1 激活 Gs/Gi 信號的不同途徑，為靶向 TAAR1 的藥物開發(fā)提供了非常重要的理論基礎(chǔ)。

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▲Fenoldopam?和?A77636?與 hTAAR1 結(jié)合的結(jié)構(gòu)

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當(dāng)下，?TAAR1?相關(guān)研究依舊如火如荼，研究使用了?TergetMol???的?SEP-363856?(?T12899?)?、?Aripiprazole? ( T1566 )?、?Cabergoline ( T14853 )?、?Clozapine ( T0455 )?、?Pramipexole ( T1476 )?、?LY334370 ( T4266 )?、?Naratriptan ( T8666 )?、?RU?24969 ( T8593 )?和?Ziprasidone ( T0031L2 )?，大佬的選擇，你值得擁有~

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同時(shí)，TergetMol??還可為您提供?RO5256390?、?Fenoldopam?和?A77636?等多種?TAAR1 靶向分子，多種規(guī)格，現(xiàn)貨供應(yīng)，大包裝更有超大折扣，助力您后續(xù)的藥物研發(fā)工作。歡迎點(diǎn)擊下方產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)產(chǎn)品頁查看，如感興趣或有疑問可私聊 T 仔咨詢噢~

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