巨噬細胞作為重要的免疫細胞，其活化與否在癌癥的進展和治療中扮演著關(guān)鍵角色。因此，探索如何有效激活巨噬細胞，以及這種激活如何影響癌癥治療效果，成為了該領(lǐng)域的一個重要研究方向。

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2023 年 12 月 5 日，一篇發(fā)表于?Cell Reports Medicine?的文章?Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial?介紹了一項名為 MATINS 的臨床試驗。結(jié)果顯示，bexmarilimab（TargetMol限時半價噢~）?能夠激活巨噬細胞并增強干擾素信號傳導。這一發(fā)現(xiàn)對于理解巨噬細胞靶向治療在癌癥治療中的作用至關(guān)重要。

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Bexmarilimab?是一種針對人類 Clever-1 的人源化單克隆 IgG4 抗體。它通過阻斷 Clever-1 的功能，可以改變巨噬細胞的行為，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應。

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在這項研究中，bexmarilimab?用于治療晚期實體瘤患者，著重做了以下幾個方面的分析：

1）安全性和耐受性評估：

在本研究中，共有 138 名患者接受了至少一劑?bexmarilimab。其中大多數(shù)患者處于晚期疾病階段并且已接受過多線治療。

在這些接受治療的患者中，50% 報告了與治療相關(guān)的不良事件，其中 8.7% 被評為 3-4 級。治療相關(guān)的常見不良事件包括疲勞、發(fā)熱和貧血，且多數(shù)為低級別事件。

▲與治療相關(guān)的不良事件及其發(fā)生率

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▲不同劑量組之間治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率的比較

2）藥代動力學和藥效學分析：?

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在 MATINS 試驗中，對?bexmarilimab?進行了藥代動力學和藥效學分析。結(jié)果顯示，bexmarilimab 具有快速的體內(nèi)消除特性，終末半衰期約為13.9小時。盡管如此，它在治療第 2 天就能在超過 50% 的循環(huán)單核細胞上占據(jù)受體位置，尤其在更高劑量下，這種效果能持續(xù) 8-15 天。此外，研究還觀察到自然殺傷細胞和 T 細胞數(shù)量的增加，表明?bexmarilimab 具有顯著的免疫激活能力。這些藥代動力學和藥效學特性表明，bexmarilimab 在晚期實體瘤治療中具有重要的潛力。

▲Bexmarilimab的藥代動力學特性

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3）免疫原性分析：?

在 MATINS 試驗中，有少部分患者（大約12%）在治療的第二周期出現(xiàn)了抗藥性抗體，這意味著這些患者的免疫系統(tǒng)對?bexmarilimab?產(chǎn)生了一定程度的免疫反應，并生成了針對該藥物的抗體。

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此外，所有測試的劑量水平均導致循環(huán)中的自然殺傷細胞（NK細胞）、CD8+ T 細胞和 B 細胞數(shù)量增加，而調(diào)節(jié)性T細胞（FoxP3+ T細胞）數(shù)量減少。這表明?bexmarilimab 能夠激活患者的免疫系統(tǒng)，并可能改變各種免疫細胞的數(shù)量和活性。

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▲Bexmarilimab治療后循環(huán)中不同類型免疫細胞數(shù)量的變化

4）臨床反應評估：

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在 MATINS 試驗中發(fā)現(xiàn)，某些?接受?bexmarilimab?治療的晚期實體瘤患者顯示出積極的腫瘤反應，包括腫瘤體積的縮小。值得注意的是，一名微衛(wèi)星穩(wěn)定型 K-RAS 野生型結(jié)直腸癌患者在接受治療后表現(xiàn)出了持久的部分響應（PR）。

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此外，通過 Kaplan-Meier 生存分析，研究評估了患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），發(fā)現(xiàn)盡管整體的客觀響應率不高，但在黑色素瘤、胃癌等類型的癌癥患者中觀察到了顯著的疾病控制和治療持續(xù)時間延長。這些發(fā)現(xiàn)表明，bexmarilimab?在晚期實體瘤治療中展現(xiàn)出一定的抗腫瘤潛力，盡管需要進一步的研究來深入了解其全面的臨床效果。

▲Bexmarilimab治療后在黑色素瘤、胃癌和肝細胞癌患者中的治療持續(xù)時間和腫瘤反應

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5）巨噬細胞活化和IFN信號增強的分析：?

研究發(fā)現(xiàn)，bexmarilimab?在疾病控制（DC）患者中有效激活了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）。這些患者的 TAMs 表現(xiàn)出 IFN 誘導基因和趨化因子的顯著上調(diào)，以及 I 類主要組織相容性復合體（MHC）抗原呈遞和適應性免疫反應通路的增強。

相較之下，非 DC 患者的 TAMs 僅顯示出少量差異表達的基因。此外，DC 患者中觀察到淋巴細胞和 NK 細胞標記以及 MHC I 和 II 類蛋白的顯著增加，表明強烈的免疫激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，bexmarilimab?通過激活巨噬細胞和增強IFN信號，可能促進了對晚期實體瘤的免疫反應。

▲DC患者中TAMs的基因表達變化，IFN信號、抗原呈遞和適應性免疫反應通路增強

6）腫瘤基因表達分析：

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在 MATINS 試驗中，對?bexmarilimab?在腫瘤微環(huán)境（TME）的影響進行了腫瘤基因表達分析。通過 GeoMx 數(shù)字空間分析和次世代測序，研究團隊對膽道癌和 ER+乳腺癌患者的前后治療活檢樣本進行了詳細評估。重點關(guān)注了巨噬細胞（CD68+）、血管（CD31+）和剩余腫瘤區(qū)域（CD68-CD31-）的基因表達。

結(jié)果顯示，DC 患者的巨噬細胞在?bexmarilimab?治療后表現(xiàn)出顯著的基因表達變化，包括差異表達基因和通路的上調(diào)和下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 bexmarilimab 如何在腫瘤微環(huán)境中影響巨噬細胞活性和相關(guān)通路，進而可能影響腫瘤的生物學行為。

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總結(jié)

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綜上，本文報道了一項名為 MATINS 的臨床試驗，旨在評估一種名為 bexmarilimab 單克隆抗體的安全性和有效性，該抗體能夠激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs），從而增強腫瘤細胞的免疫識別和清除。試驗結(jié)果表明，bexmarilimab 治療在患者中具有良好的耐受性和安全性，并且能夠顯著提高 DC（疾病控制）患者的總體生存期和無進展生存期。這些發(fā)現(xiàn)對于巨噬細胞靶向免疫治療抗體的發(fā)展以及它們在癌癥治療中的作用具有重要意義。

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參考文獻：

參考文獻:

Rannikko JH, Verlingue L, de Miguel M, et al. Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial. Cell Rep Med. 2023;4(12):101307. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101307

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