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活性成分為無(wú)定型，如何鑒別固體制劑中API的固態(tài)形式？你知道嗎？

2023-12-09 00:00:00來(lái)源：新陽(yáng)唯康官網(wǎng)瀏覽量：724

在藥品研發(fā)中，對(duì)于固體制劑的質(zhì)量控制非常重要。這其中，活性成分的晶型是影響藥品穩(wěn)定性和藥效的關(guān)鍵因素之一。今天我們來(lái)討論下在制劑開(kāi)發(fā)中常遇到的一種情況——API為無(wú)定型。



已上市藥品中，有許多品種的活性成分藥用固態(tài)形式為無(wú)定型，如阿帕他胺、奧拉帕利、恩雜魯胺、頭孢妥侖匹酯、維莫非尼、伊曲康唑等等。那么，當(dāng)原料藥起始為無(wú)定型或在制備中轉(zhuǎn)為無(wú)定型時(shí)，如何評(píng)估原料藥和制劑在生產(chǎn)及儲(chǔ)存過(guò)程中的無(wú)定型——晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)？如何對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制呢？


多晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系

讓我們首先通過(guò)一個(gè)案例來(lái)更加深入的了解這個(gè)問(wèn)題。假設(shè)我們正在開(kāi)發(fā)一款小分子口服抗癌產(chǎn)品，每片制劑含有5mg的活性成分，API占比為2.5%。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)活性成分結(jié)晶態(tài)會(huì)轉(zhuǎn)為無(wú)定型或其他雜質(zhì)晶型，而無(wú)定型含量及其他雜質(zhì)晶型含量會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生影響。為了確保藥品質(zhì)量，我們需要對(duì)API的晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系進(jìn)行研究，評(píng)估原料藥在制劑生產(chǎn)工藝過(guò)程中以及儲(chǔ)存過(guò)程中晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。

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圖：化合物不同晶型之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系

圖源：參考文獻(xiàn)[1]

無(wú)定型產(chǎn)品的質(zhì)量控制

在評(píng)估無(wú)定型藥物的穩(wěn)定性時(shí)，我們需要對(duì)不同的藥物晶型進(jìn)行深入研究，特別是對(duì)于無(wú)定型藥物，必須保證藥品在制備過(guò)程、貯存時(shí)固態(tài)形式保持不變。必要時(shí)，還需要對(duì)原料藥及制劑中活性成分雜質(zhì)晶型進(jìn)行質(zhì)量控制，如雜質(zhì)晶型檢測(cè)限方法開(kāi)發(fā)，雜質(zhì)晶型定量方法開(kāi)發(fā)等，確保后續(xù)批次的質(zhì)量穩(wěn)定性。

無(wú)定型產(chǎn)品中固態(tài)形式鑒別方法

當(dāng)制劑中的API為無(wú)定型時(shí)，我們需要采用更合適的方法來(lái)鑒別制劑中活性成分的固態(tài)形式。傳統(tǒng)的粉末X射線衍射技術(shù)（PXRD）對(duì)于結(jié)晶態(tài)的鑒別較為準(zhǔn)確，但由于無(wú)定型在PXRD中呈彌散峰，沒(méi)有尖銳的衍射峰，PXRD對(duì)于無(wú)定型鑒別則存在一定困難，無(wú)法直觀地判斷出制劑中的固態(tài)形式。此時(shí)我們可以考慮采用拉曼光譜技術(shù)。

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圖：同一無(wú)定型PXRD圖譜與拉曼圖譜

圖源：新陽(yáng)唯康
通過(guò)多次拉曼單點(diǎn)信號(hào)采集優(yōu)化，可以精準(zhǔn)定位到制劑中活性成分的位置，采集到活性成分的信號(hào)。此外，拉曼圖譜中無(wú)定型的信號(hào)也有明顯的特征峰，可以清晰鑒別不同固態(tài)形式之間的差異，同時(shí)可以排除輔料的干擾。因此，對(duì)于上述案例中的制劑，我們優(yōu)先采用拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行活性成分固態(tài)形式鑒別研究。

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圖：拉曼采集制劑中活性成分掃描成像圖

圖源：新陽(yáng)唯康
此外，通常制劑中含有多種輔料，如乳糖、微晶纖維素等。當(dāng)輔料占比較高，使用PXRD方法鑒別時(shí)，輔料PXRD信號(hào)會(huì)掩蓋活性成分信號(hào)，對(duì)制劑中活性成分晶型鑒別產(chǎn)生干擾，也無(wú)法鑒別制劑中活性成分的一致性，此時(shí)也可以使用拉曼光譜進(jìn)行鑒別。
以上就是關(guān)于固體制劑中活性成分為無(wú)定型時(shí)，研究固態(tài)形式一致性的全部?jī)?nèi)容。希望這些信息能幫助大家更好地理解藥物固態(tài)形式研究。如果你有其他的意見(jiàn)或想法，歡迎在評(píng)論區(qū)分享你的看法。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wei N ,Jia L ,Shang Z , et al.Polymorphism of levofloxacin: structure, properties and phase transformation[J].CrystEngComm,2019,

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