Eragidomide?貨號(hào)?T10765，別名?CC-90009、?Cereblon modulator 1，是一種 GSPT1 選擇性 cereblon (CRBN) E3 泛素連接酶調(diào)節(jié)劑，以分子膠的方式作用。它通過(guò) CRL4^CRBN?選擇性靶向 GSPT1 進(jìn)行泛素化和蛋白酶體降解。

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Mezigdomide?貨號(hào)?T10703，別名?CC-92480，是一種新型的、具有選擇性的 CRBN E3 泛素連接酶調(diào)節(jié)劑，可以分子膠的形式將IKZF1 和 ZFP91靶標(biāo)招募至 CRL4?^CRBN?E3?泛素連接酶，導(dǎo)致其泛素化和降解。

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▲Eragidomide分子結(jié)構(gòu)式

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▲Mezigdomide分子結(jié)構(gòu)式

01

背景介紹：E3泛素連接酶

E3?泛素連接酶在蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮著重要作用。泛素（ubiquitin, Ub）是一種由?76?個(gè)氨基酸組成的分子量約8.5 kDa?的小分子蛋白質(zhì),?廣泛存在于所有真核細(xì)胞中。

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泛素在一系列酶的催化作用下共價(jià)結(jié)合到靶蛋白的過(guò)程稱為泛素化，這是一種受到高度調(diào)控的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，它不僅參與蛋白質(zhì)的降解，還在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用。泛素化通常需要3種泛素化酶的協(xié)同作用：E1?泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3泛素連接酶。過(guò)程如下

§?通過(guò)ATP供給能量，泛素激活酶E1將泛素分子活化；

§?E1將活化的泛素分子傳遞給泛素結(jié)合酶E2 ，E2將泛素分子與目標(biāo)蛋白質(zhì)的特定賴氨酸殘基形成泛素連接；

§?泛素連接酶E3將結(jié)合E2的泛素連接到目標(biāo)蛋白質(zhì)上。

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總之，泛素連接酶的協(xié)同作用使得泛素分子能夠被共價(jià)連接到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性和定位^[1]。而?E3?連接酶作為關(guān)鍵的最后一步，在蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域具有重要地位，為開(kāi)發(fā)新型藥物提供了有力的工具。

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▲泛素蛋白酶體系統(tǒng)

02

應(yīng)用方向

人體編碼了?600?多種不同的?E3?連接酶，但目前只有約?10?種公開(kāi)發(fā)表的?E3?連接酶被用于蛋白降解研究。其中，進(jìn)入臨床階段的蛋白降解劑主要利用了兩個(gè)E3連接酶：CRBN和VHL12。

Eragidomide?（CC-90009）和Mezigdomide (CC-92480)都是CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD），具有強(qiáng)大的殺滅腫瘤和免疫刺激作用，尤其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫刺激效應(yīng)和增強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前被作為治療骨髓瘤等疾病的潛在藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)^[2]。

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▲CRL4^CRBN?E3泛素連接酶介導(dǎo)的GSPT1多泛素化

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CELMoD?的全稱是?Cereblon E3 Ligase Modulator，中文為E3連接酶調(diào)節(jié)劑或腦苷脂E3連接酶調(diào)節(jié)劑。GSPT1?全稱為G1 to S phase transition 1,是一種關(guān)鍵的翻譯終止因子，在多種癌癥組織和細(xì)胞中顯著過(guò)表達(dá)。分子膠?是一種小分子，可以與?E3?連接酶（例如?CRBN）結(jié)合，隨后招募新底物蛋白進(jìn)行泛素化-蛋白酶體降解^[3]。

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產(chǎn)品編號(hào)：T10765

更多規(guī)格，歡迎來(lái)詢~

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產(chǎn)品編號(hào)：T10703

更多規(guī)格，歡迎來(lái)詢~

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文獻(xiàn)精選

文章標(biāo)題：CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells.

研究概覽：

本文主要研究Eragidomide?使急性髓系白血?。?/span>AML）母細(xì)胞和白血病干細(xì)胞（LSC）凋亡的多層信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和通路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)?Eragidomide?可通過(guò)CRBN 選擇性靶向 GSPT1 進(jìn)行泛素化和蛋白酶體降解產(chǎn)生抗 AML 活性。研究結(jié)果有助于深入評(píng)估?Eragidomide?的臨床效用^[3]。

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▲Eragidomide 具有抗 AML 活性

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文章標(biāo)題：Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1

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研究概覽：來(lái)那度胺和泊馬度胺（lenalidomide?and?pomalidomide）等免疫調(diào)節(jié) (IMiD) 藥物會(huì)誘導(dǎo) IKZF1 和其他靶標(biāo)招募至 CRL4CRBN E3 泛素連接酶，導(dǎo)致其泛素化和降解。這些藥物在 B 細(xì)胞淋巴瘤和部分骨髓疾病中具有高度活性，但在 T 細(xì)胞淋巴瘤 (TCL) 中效果不佳。

本文研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) CC-92480可以克服TCL 中的 IMiD 耐藥性，選擇性降解 TCL 細(xì)胞中的 IKZF1 和 ZFP91（可以共同調(diào)節(jié)細(xì)胞存活），抗腫瘤效力比IMiD藥物更強(qiáng)，并顯示出良好的臨床應(yīng)用治療潛力^[4]。?

▲?Mezigdomide 在體內(nèi) TCL 模型中誘導(dǎo)腫瘤消退并延長(zhǎng)生存期

參考文獻(xiàn)：?

[1] Cockram PE, Kist M, Prakash S, Chen SH, Wertz IE, Vucic D. Ubiquitination in the regulation of inflammatory cell death and cancer. Cell Death Differ. 2021;28(2):591-605. doi:10.1038/s41418-020-00708-5.

[2] Surka C, Jin L, Mbong N, et al. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood. 2021;137(5):661-677. doi:10.1182/blood.2020008676

[3]Fuchs O. Targeting cereblon in hematologic malignancies. Blood Rev. 2023;57:100994. doi:10.1016/j.blre.2022.100994

[4] Wu W, Nelson GM, Koch R, et al. Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1. Blood. 2022;139(13):2024-2037. doi:10.1182/blood.2021014701

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