何為MASH？

Resmetirom的臨床數(shù)據(jù)

Resmetirom（MGL-3196 ）的首次亮相要追溯到十幾年前。在2012年美國心臟協(xié)會科學年會（AHA2012）上，Madrigal公布該公司核心產(chǎn)品MGL-3196的 I期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，低密度脂蛋白膽固醇輕度升高的健康志愿者在每天兩次服用MGL-3196兩周后，與安慰劑組相比生物標志物明顯改善，且安全性較高。

“相比于其他藥物，MGL-3196具有獨特的降脂功能。且與其他THR-β激動劑不同的是MGL-3196還表現(xiàn)出了出色的安全性?！盡adrigal Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Rebecca Taub醫(yī)學博士在AHA2012上表示。

出色的I期臨床數(shù)據(jù)給Madrigal打了一針強心劑，Resmetirom的命運齒輪自此開始轉(zhuǎn)動。

歷經(jīng)十幾年的臨床研發(fā)，2023年9月FDA正式受理Resmetirom的新藥上市申請。

Resmetirom的此次批準基于其III期臨床試驗（MAESTRO-MASH研究）。MAESTRO-MASH是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗共入組966名經(jīng)活檢驗證存在肝纖維化的MASH患者，以1:1:1的比例隨機分配到80mg QD組、100mg QD組 或安慰劑組。

最終結(jié)果顯示，其III期試驗達到兩個主要終點：52周時不同劑量的Resmetirom組NAS評分（即NASH活動度，是脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變積分的總和）下降超過2分的患者比例均超過安慰劑組，且出現(xiàn)至少一個階段的纖維化改善的患者比例相比于安慰劑組也均有明顯提高，并均沒有出現(xiàn)NAS惡化的情況。此外關(guān)鍵次要終點低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰劑組出現(xiàn)明顯降低。

圖片來源：Madrigal官網(wǎng)

“錢路”不易

早前，包括吉利德的Selonsertib，諾華的Emricasan等在內(nèi)的20多個MASH新藥研發(fā)項目陸續(xù)傳出暫停、被放棄或臨床試驗失敗的消息，MASH領(lǐng)域一度成為眾所周知的研發(fā)黑洞。

但在高達百億美元的市場規(guī)模誘惑下，這個領(lǐng)域卻也從來都不缺少探索者的加入。根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球有超過一百余款藥物在進行MASH相關(guān)的臨床研究，靶點主要集中在FXR、GLP-1以及THR-β。

FXR是一種核受體，在小腸、肝、腎中表達。奧貝膽酸曾是全球第一個進入III期臨床的MASH新藥，但也最終以“雖能改善纖維化，但對MASH消退無統(tǒng)計學意義”的結(jié)果草草收場。

除了已折戟的奧貝膽酸，目前還有三十余款FXR激動劑布局MASH，但大部分還處于臨床II期或更早的臨床前階段。

與Resmetirom同靶點的競爭對手中目前進展最快的是Viking的VK2809，其IIb期VOYAGE 臨床研究結(jié)果顯示VK2809可顯著降低患者的肝臟脂肪含量和血漿脂質(zhì)水平，且與安慰劑組相比血漿生物標志物含量也有明顯下降趨勢。而就在幾天前，這家公司因VK2735優(yōu)異的減重數(shù)據(jù)股價大漲121%。目前，Viking也已就這款GLP-1/GIP雙靶點激動劑產(chǎn)品開展了MASH相關(guān)的臨床試驗，不過尚處于I期臨床狀態(tài)。

而業(yè)界認為，對于Resmetirom來講最大的影響或許來自半路殺出的GLP-1類藥物。首先，作為總帶來意外之喜的跨界選手，MASH也在GLP-1類藥物的可及范圍內(nèi)。據(jù)悉，諾和諾德的司美格魯肽在中國開展的關(guān)于MASH的全球性研究已進入III期臨床階段。

但是，Resmetirom上市后的銷售額可能并不只受到那些在開發(fā)MASH適應(yīng)癥的GLP-1類藥物的影響。正如前文所提及的，肥胖和2型糖尿病與MASH的發(fā)展有一定相關(guān)性，而降糖和減重恰恰是GLP-1類藥物的主攻方向。轉(zhuǎn)頭再看現(xiàn)在的GLP-1類藥物也是英才輩出，前有處于熱點中心的司美格魯肽和替爾泊肽，后有VK2735 13周減重14.7%。未來的MASH市場中，GLP-1類藥物勢必是要分一杯羹的。

除此之外，發(fā)表在Scientific Report上的一篇文章提到：盡管發(fā)病率很高，但是由于無明顯患者癥狀，MASH常常不能被第一時間察覺。這就導致了一部分患者可能并不會及時尋求藥物治療方案，這將是MASH藥物商業(yè)化要面臨的一個現(xiàn)實問題。

綜合來看，盡管Resmetirom已經(jīng)拿下FIC，但是其未來商業(yè)前景還將面臨不少挑戰(zhàn)。

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