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谷氨酰胺?傳統(tǒng)上被視為一種非必須氨基酸，其主要功能是在肌肉中儲(chǔ)存氮并在器官間轉(zhuǎn)運(yùn)。在哺乳動(dòng)物的大多數(shù)組織中，谷氨酰胺是可以合成的，但在疾病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)谷氨酰胺的需求量增加，人體可能需要借由攝取含谷氨酰胺的食物來(lái)獲取足夠的量，這種情況下也稱條件必須氨基酸。

谷氨酰胺代謝

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谷氨酰胺的代謝大致可以分為兩大類反應(yīng)——

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利用谷氨酰胺的氨基團(tuán)

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這類反應(yīng)主要涉及谷氨酰胺的氨基團(tuán)（包括α-氨基和γ-氨基）的轉(zhuǎn)移。谷氨酰胺作為氨基供體，其氨基團(tuán)參與多種生物合成反應(yīng)，包括核苷酸合成和己糖胺合成。

在核苷酸合成中，谷氨酰胺提供的氨基團(tuán)直接用于合成嘌呤和嘧啶核苷酸，這是DNA和RNA合成的關(guān)鍵步驟。

在己糖胺合成途徑中，谷氨酰胺的γ-氨基團(tuán)被轉(zhuǎn)移到果糖-6-磷酸上，形成葡萄糖胺-6-磷酸，這是合成糖蛋白和糖脂必需的前體。

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利用谷氨酰胺的碳骨架

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谷氨酰胺的碳骨架可以被氧化利用，產(chǎn)生能量和供給生物合成途徑的中間體。這一過(guò)程主要通過(guò)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸進(jìn)行，然后α-酮戊二酸可以進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）。

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通過(guò)轉(zhuǎn)氨酶作用，谷氨酰胺的碳骨架還可以轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成其他非必需氨基酸，例如通過(guò)谷氨酸脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸。

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在細(xì)胞代謝高度活躍的情況下，如腫瘤細(xì)胞或快速增殖的細(xì)胞中，這一代謝途徑尤為重要，因?yàn)樗鼈優(yōu)樯锖铣珊湍芰慨a(chǎn)生提供了必要的中間體和能量。

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這兩種主要代謝途徑共同支持了谷氨酰胺在細(xì)胞中的多功能性，使其不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而是細(xì)胞增殖、生存和功能調(diào)控的關(guān)鍵因子。通過(guò)這些代謝途徑，谷氨酰胺直接影響能量代謝、核苷酸和蛋白質(zhì)合成，以及細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)和信號(hào)傳導(dǎo)。

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谷氨酰胺在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)中的作用

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谷氨酰胺除了在中間代謝中的作用外，還通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑支持細(xì)胞生存和生長(zhǎng)。例如：

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激活mTOR通路

谷氨酰胺對(duì)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路至關(guān)重要，尤其是在支持必需氨基酸對(duì)此通路的刺激作用方面。這一過(guò)程涉及細(xì)胞中谷氨酰胺的雙向運(yùn)輸；谷氨酰胺通過(guò)鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，并通過(guò)鈉獨(dú)立性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸出。這種輸出使得必需氨基酸得以進(jìn)入細(xì)胞，隨后激活mTOR復(fù)合體1（mTORC1），從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制自噬。

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影響ERK信號(hào)通路

谷氨酰胺在激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路中發(fā)揮重要作用，尤其是在腸上皮細(xì)胞中，這些細(xì)胞將谷氨酰胺作為主要的生物能源底物。添加谷氨酰胺可以迅速觸發(fā)ERK信號(hào)并促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，其效果可與血清相媲美，用于防止凋亡。

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此外，谷氨酰胺通過(guò)表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如SLC1A5進(jìn)入細(xì)胞后，要么以出口谷氨酰胺交換進(jìn)口必需氨基酸（EAA）的形式被輸出，要么被消耗在多個(gè)途徑中，這些途徑共同支持細(xì)胞生存、生長(zhǎng)和增殖所需的基本代謝功能。在癌細(xì)胞中，線粒體酶谷氨酰胺酶（GLS）是凈谷氨酰胺消耗的最大部分。

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▲谷氨酰胺維持細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和增殖

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谷氨酰胺與腫瘤生長(zhǎng)

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在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)外發(fā)生了一系列的變化，其中一個(gè)重要特征就是物質(zhì)、能量代謝的改變。

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為了維持癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)增殖，癌細(xì)胞必須加快ATP、核苷酸和脂質(zhì)等生物大分子的合成速度。研究發(fā)現(xiàn)，很多惡性腫瘤消耗和利用谷氨酰胺的速度遠(yuǎn)高于其他的氨基酸，對(duì)谷氨酰胺具有極高的依賴性，也稱為谷氨酰胺成癮。

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作為血漿中含量豐富的氨基酸，谷氨酰胺經(jīng)細(xì)胞膜上的載體（SLC1A5）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后進(jìn)入線粒體。谷氨酰胺進(jìn)入線粒體后在谷氨酰胺酶的催化下脫氨生成谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步在谷氨酸脫氫酶的作用下生成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，這個(gè)過(guò)程被稱為谷氨酰胺的酵解。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺酵解通路的起始酶和限速酶，它可以催化谷氨酰胺水解脫氫生成谷氨酸和氨。在人類基因組中有兩個(gè)基因可以編碼兩種谷氨酰胺酶，分別為腎型谷氨酰胺酶GLS1和肝型谷氨酰胺酶GLS2。

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▲腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中葡萄糖和谷氨酰胺的協(xié)同作用

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如上圖，腫瘤消耗的主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是谷氨酰胺和葡萄糖，它們?yōu)楹怂?、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)提供前體物，這三類大分子是產(chǎn)生子細(xì)胞所必需的。谷氨酰胺（藍(lán)色箭頭）和葡萄糖（紅色箭頭）的代謝是互補(bǔ)的，它們?cè)诋a(chǎn)生檸檬酸（紫色箭頭）處匯聚。谷氨酰胺的代謝產(chǎn)生草酰乙酸（OAA）和NADPH，這兩者都是將葡萄糖碳轉(zhuǎn)化為大分子所必需的。谷氨酰胺的代謝還補(bǔ)充了丙酮酸池，該池主要由葡萄糖形成。

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腫瘤的生長(zhǎng)還會(huì)分泌乳酸、丙氨酸和氨。一部分乳酸可能被腫瘤中供氧良好的區(qū)域吸收并用作呼吸燃料。其他乳酸和丙氨酸則被輸送到肝臟并用來(lái)產(chǎn)生葡萄糖，這些葡萄糖隨后可以返回到腫瘤（Cori循環(huán)）。與此同時(shí)，氨可以通過(guò)尿素循環(huán)排出，或可能被輸送到肌肉中，在蛋白質(zhì)分解和葡萄糖代謝過(guò)程中合成新的谷氨酰胺分子。Cori循環(huán)和假設(shè)的谷氨酰胺-氨循環(huán)均向腫瘤提供能量，但在其他參與的器官中耗費(fèi)能量，從而提高全身能量消耗，這通常在癌癥惡病質(zhì)中被觀察到。

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谷氨酰胺代謝作為藥理靶點(diǎn)

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除了可以為腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和增殖提供能量的物質(zhì)基礎(chǔ)，谷氨酰胺代謝還可以通過(guò)和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路之間相互影響以保持腫瘤細(xì)胞的癌變特征。

例如，Myc通過(guò)上調(diào)谷氨酰胺相關(guān)基因ASCT2，使癌細(xì)胞能夠從細(xì)胞外空間最大限度地?cái)z取谷氨酰胺。通過(guò)使用L-天冬酰胺酶和苯基丁酸從細(xì)胞外空間消耗谷氨酰胺，或者通過(guò)使用L-γ-谷氨?；鶎?duì)硝基苯胺（GPNA）抑制依賴ASCT2的攝取，可以抑制谷氨酰胺的攝取。一旦谷氨酰胺進(jìn)入細(xì)胞，就可以通過(guò)谷氨酰胺酶解代謝來(lái)提供NADPH或者輸出以促進(jìn)TOR激酶的激活。

Myc通過(guò)上調(diào)GLS來(lái)促進(jìn)谷氨酰胺向GA的轉(zhuǎn)化。GA到α-酮戊二酸的轉(zhuǎn)氨作用可以通過(guò)使用AOA來(lái)抑制。線粒體對(duì)α-酮戊二酸的代謝導(dǎo)致檸檬酸的產(chǎn)生，檸檬酸裂解成草酰乙酸，草酰乙酸還原成蘋果酸，通過(guò)蘋果酸酶（ME）將蘋果酸氧化為丙酮酸，以產(chǎn)生丙酮酸和NADPH。谷氨酰胺通過(guò)連續(xù)步驟代謝成草酰乙酸，使其成為主要的補(bǔ)充底物。這種代謝需要通過(guò)電子傳遞鏈再生NAD+，這個(gè)過(guò)程可以通過(guò)使用二胍類藥物，如苯甲雙胍和二甲雙胍來(lái)抑制。使用谷氨酰胺作為氨基酸交換器LAT1的底物可以通過(guò)BCH治療來(lái)抑制，TOR活性可以通過(guò)雷帕霉素治療來(lái)抑制。因此，靶向腫瘤細(xì)胞的谷氨酰胺代謝有望開發(fā)有效的治療藥物。

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▲谷氨酰胺代謝的藥理靶點(diǎn)

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谷氨酰胺代謝化合物庫(kù)?

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TargetMol 谷氨酰胺代謝化合物庫(kù)收集了565 種谷氨酰胺代謝相關(guān)的分子，可以用于相關(guān)的代謝研究和藥物開發(fā)，歡迎私信咨詢~

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參考文獻(xiàn)：

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