前兩期文章中，鼎泰集團先后對第1款和第2款已上市 siRNA 藥物 —— Patisiran（Onpattro?，點擊查看原文） 和 Givosiran（Givlaari?，點擊查看原文） 的上市歷程及臨床開發(fā)路徑進行了復(fù)盤分析，并嘗試對與臨床轉(zhuǎn)化有關(guān)的內(nèi)容進行了總結(jié)，為 siRNA 藥物運用臨床前研究結(jié)果指導(dǎo)臨床開發(fā)，以及制定有助于產(chǎn)品快速上市的研發(fā)和藥政策略提供了參考和啟發(fā)。
作為第3款獲批上市的 siRNA 藥物，Lumasiran 從 IND 申請到獲批上市同樣僅用了4年的時間，并被 FDA 批準(zhǔn)同時用于治療成人和兒童原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）。這是 FDA 批準(zhǔn)的首款治療罕見代謝紊亂疾病的藥物，再次彰顯了 siRNA 藥物在治療罕見疾病方面的巨大潛力。
作為一款同時獲批用于成人和兒童患者的 siRNA 藥物，Lumasiran 的開發(fā)路徑與 Patisiran 和 Givosiran 相比有哪些獨特之處？在本期內(nèi)容中將為您揭曉。
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| 臨床開發(fā)路徑 關(guān)鍵詞：I/II 期無縫隙設(shè)計；2項關(guān)鍵III期 |
| 監(jiān)管互動里程碑 關(guān)鍵詞：EOP2；幼齡動物研究；致癌性研究 |
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原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）是一種罕見的進行性常染色體隱性遺傳病，由肝臟過氧化物酶丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AGT）缺乏引起，其特征是肝臟草酸生成增加。當(dāng) AGT 功能降低或缺乏時，乙醛酸不能代謝為甘氨酸，過量的乙醛酸積聚并轉(zhuǎn)化為草酸和乙醇酸。肝臟產(chǎn)生的草酸輸送到腎臟，并通過尿液排泄，導(dǎo)致高草酸尿癥。在腎臟中，過量的草酸與鈣結(jié)合形成晶體，導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥、腎結(jié)石和進行性腎臟病，最終導(dǎo)致腎衰竭。PH1 是原發(fā)性高草酸尿癥的最嚴(yán)重形式，約占原發(fā)性高草酸尿癥確診病例的80%。在歐洲，PH1 患病率為1~3例/100萬，遺傳患病率可能高出2~6倍，近親結(jié)婚還會進一步增加該病的患病率[1]。PH1 患者通常在兒童時期出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥、終末期腎病或全身性草酸沉積（血漿草酸水平充分升高）等。PH1 中的尿草酸水平是進展為終末期腎病的主要決定因素。目前 PH1 的治療選擇有限。水化（hyperhydration）、大劑量維生素 B6（AGT 的輔酶）和草酸鈣結(jié)晶抑制劑（如檸檬酸鹽）可降低腎結(jié)石的發(fā)生率并減緩疾病進展。盡管采取了這些干預(yù)措施，許多患者仍有嚴(yán)重和危及生命的表現(xiàn)。肝移植可改善 PH1 患者的草酸代謝過量，但有重大風(fēng)險和并發(fā)癥，包括終身免疫抑制[2]。
2020年11月19日，EMA 批準(zhǔn)了 Lumasiran 用于所有年齡組 PH1 的治療。2020年11月23日，美國批準(zhǔn) Lumasiran 用于成人和兒童患者 PH1 的治療，為全球 PH1 患者帶來新希望，同時也將為 RNAi 療法在重大疾病領(lǐng)域的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
Lumasiran 從孤兒藥認(rèn)定到獲批上市僅歷經(jīng)4年，這離不開高效的臨床開發(fā)策略。支持 Lumasiran 上市的主要臨床試驗包含1項 Ⅰ/Ⅱ 期試驗、1項 Ⅱ 期試驗和2項 Ⅲ 期臨床試驗。
◆ I期臨床試驗（NCT02706886）主要目的是評估 Lumasiran 在健康受試者和 PH1 患者中的安全性和耐受性。
◆ II期擴展研究（NCT03350451）評估 Lumasiran 對 PH1 成人和兒童的長期和安全性和耐受性，研究完成日期為2023年6月。
◆ 2項 Ⅲ 期臨床試驗 ILLUMINATE-A（NCT03681184）和 ILLUMINATE-B（NCT03905694）分別評估 Lumasiran 治療6歲及以上 PH1 患者和小于6歲的嬰兒和兒童 PH1 患者的長期有效性和安全性，其中 ILLUMINATE-A 完成時間為2024年1月；提交 NDA 時，ILLUMINATE-B 還在進行中，提供了初始6個月的部分?jǐn)?shù)據(jù)以支持6歲以下兒童用藥，完整試驗預(yù)計2024年8月完成。
Lumasiran 臨床開發(fā)路徑
這是1項隨機、單盲、安慰劑對照、單次和多次遞增劑量的 FIH 試驗，目的是評估 Lumasiran（代號ALN-GO1）在健康受試者和 PH1 患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，包含 Part A 和 Part B 兩部分。
Part A 在英國開展，納入32名健康受試者，以3：1隨機接受單次 Lumasiran （0.3、1.0、3.0 和 6.0 mg/kg）或安慰劑。Part B 是一項跨地區(qū)多中心研究，納入20名 PH1 成人和兒童患者。其中12名以 3：1隨機接受最多 3 次 Lumasiran 或安慰劑，分為1 mg/kg QM、3 mg/kg QM 或 3 mg/kg Q3M共3個隊列；最初分配到安慰劑組的患者在第 85 天交叉到 Lumasiran 組，使用相應(yīng)劑量的 Lumasiran。在 Part B 的盲期（blinded period）之后為 OLE 研究，納入該研究的8名患者均接受 Lumasiran 治療，分為2個擴展隊列：1 mg/kg QM 和 3 mg/kg QM（n=4）。主要終點是 AE 的發(fā)生率，次要終點包括藥代動力學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)指標(biāo)。
Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗分組和給藥方案
Part A起始劑量主要依據(jù)臨床前數(shù)據(jù)：NHP 藥效學(xué)結(jié)果提示，0.3 mg/kg 預(yù)期有低水平的藥理學(xué)活性，且根據(jù)大鼠和 NHP GLP 毒性研究 NOAEL 相較于該劑量安全窗口較大。
Part B起始劑量和給藥頻率的設(shè)計依據(jù)：
根據(jù) Part A 數(shù)據(jù)，1 mg/kg 是健康受試者中具有藥理作用且耐受性良好的最低劑量。
給藥間隔的設(shè)計主要基于臨床前數(shù)據(jù)和 Part A 結(jié)果。臨床前數(shù)據(jù)顯示，為了維持靶點的有效抑制，需要 QM 的給藥頻率；Part A 的初步數(shù)結(jié)果也為 Part B 的 Q3M 給藥方案提供了依據(jù)（筆者猜測可能基于 Part A 中單次給藥后，于 D85 時血漿和尿乙醇酸仍能保持較高水平）。
結(jié)果顯示，在 Part A 和 Part B 中，Lumasiran 具有可接受的安全性，沒有嚴(yán)重或因治療而中斷研究的 AE，主要 AE 為注射部位反應(yīng)。
Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗安全性相關(guān)結(jié)果
在 Part A 中，單次給藥后健康受試者血漿和尿乙醇酸濃度增加。在 Part B 中，PH1 患者 24h 尿草酸排泄相對于基線的平均最大減少量為 75%，所有患者尿草酸排泄量均接近正常（≤1.5×ULN）。
Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗藥效學(xué)相關(guān)結(jié)果
藥代動力學(xué)特征顯示 Lumasiran 從血液循環(huán)中快速清除，表明被肝臟快速攝取 （rapid hepatic uptake）。尿排泄是 Lumasiran 的次要消除途徑，占總清除率的 7% ~ 26%。Part B中接受 1 mg/kg 劑量 Lumasiran 的兩名患者檢測到 3 次陽性抗藥抗體，滴度較低（1：50）；ADA 的產(chǎn)生與 AE 未見相關(guān)性，對藥代動力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)未見影響。
Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗藥代動力學(xué)相關(guān)結(jié)果
本研究對 siRNA 用于治療 PH1 進行了概念驗證，研究結(jié)果支持了3項 Ⅲ 期臨床試驗（ILLUMINATE-A、ILLUMINATE-B 和 ILLUMINATE-C）的開展[1]。
Ⅱ 期臨床試驗為多中心、OLE 研究，目的是評估 Lumasiran 在 PH1 患者中的長期安全性和耐受性。受試者為已完成 Ⅰ/Ⅱ 期 Part B 臨床試驗的20名 PH1 患者。隊列1在前6個月接受 1 mg/kg QM 或 3 mg/kg Q3M 給藥，第6~51個月接受 3 mg/kg Q3M 給藥；隊列2患者前21個月接受 3 mg/kg QM 給藥，第21~51個月接受3 mg/kg Q3M 給藥。即所有患者都過渡到 3mg /kg Q3M。在 OLE 基線時，患者的平均年齡為16歲。主要終點為 AE 發(fā)生率，次要終點有包括 24h 尿草酸隨時間的變化。
Ⅱ 期臨床試驗設(shè)計
截至2020年1月（median exposure 15 months 中位暴露時間15個月），與I/II期基線相比，24h 尿草酸水平平均最大降幅為74.5%，血漿草酸水平下降55.2%。絕大多數(shù)患者尿草酸正常或接近正常，且表現(xiàn)出可接受的安全性。
Ⅱ 期臨床試驗研究結(jié)果
在 Ⅱ 期 OLE 研究期間，繼續(xù)使用 Lumasiran 治療，尿草酸降低到接近或低于正常上限的水平；且表現(xiàn)出可接受的安全性，沒有中斷研究治療或與藥物相關(guān)的 SAE，最常見的藥物相關(guān) AE 是輕微的、短暫的注射部位反應(yīng)，沒有腎結(jié)石 AE 報告。這些數(shù)據(jù)提供了長達(dá) 22 個月 Lumasiran 暴露的長期有效性和安全性[3]。
Ⅲ 期臨床試驗——
ILLUMINATE-A（NCT03681184）
ILLUMINATE-A 為延長給藥期的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估 Lumasiran 在 6 歲或以上的 PH1 患者中的有效性和安全性。該試驗可分為3個部分：6 個月雙盲期、3 個月雙盲治療擴展期和51個月開放標(biāo)簽擴展期。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-A 試驗設(shè)計
試驗納入39名 PH1 成人和兒童患者，以 2：1 的比例隨機接受 Lumasiran 或安慰劑。在6個月雙盲期，患者前3個月接受 3 mg/kg QW（負(fù)荷劑量）的 Lumasiran或安慰劑共3次，之后接受 3 mg/kg Q3W（維持劑量）的 Lumasiran 或安慰劑。在第6個月雙盲期結(jié)束后，開始3個月的雙盲治療擴展期，兩個組的患者均接受 Lumasiran：原安慰劑組在第6、7和8個月接受 3.0 mg/kg QM 給藥；原 Lumasiran 組將在第6個月接受 3.0 mg/kg Q3M 給藥，第7個月和第8個月給予安慰劑。在 51 個月開放標(biāo)簽擴展期，所有患者將接受 3.0 mg/kg Q3W（維持劑量）Lumasiran。
6歲及以上的 PH1 患者III期臨床試驗劑量和頻率設(shè)計依據(jù)：
劑量設(shè)計主要基于研究 ALN-GO1-001 Part A 和 Part B中健康受試者和 PH1 患者的數(shù)據(jù)以及相關(guān)的 PK/PD 模型。在 PH1 患者中，群體 PK/PD 模型顯示在劑量范圍（1.0~6.0 mg/kg，QM 或 Q3M，SC）草酸呈劑量依賴性減少，隨著劑量的增加，預(yù)期的附加效應(yīng)逐漸減弱。
對于給定劑量，PK/PD 模型顯示，與 Q3M 給藥相比，QM 給藥導(dǎo)致尿草酸水平下降更快。以 QM 負(fù)荷劑量 + Q3M 維持劑量給藥，可以實現(xiàn) PH1 患者尿草酸快速和持續(xù)降低到正?；蚪咏Ｋ降哪繕?biāo)。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-A 劑量設(shè)計依據(jù)
主要終點是從基線到第 6 個月根據(jù) BSA 校正的 24h 尿草酸排泄的百分比變化。次要終點包括從基線到第 6 個月血漿草酸變化和擴展期 24h 尿草酸相對于基線隨時間的百分比變化等，此外還評估了腎鈣質(zhì)沉著癥和腎結(jié)石發(fā)生率。在6個月雙盲期，與安慰劑相比，Lumasiran 組患者 24h 尿草酸顯著降低，所有次要終點顯著改善，Lumasiran 組 22 例患者中有 3 例腎鈣質(zhì)沉著癥分級有所改善，腎結(jié)石發(fā)生率下降。在擴展期，最初隨機分配到 Lumasiran 的患者到 12 個月時 24h 尿草酸持續(xù)減少（平均比基線減少64.1%），腎結(jié)石發(fā)生率下降；最初隨機分配到安慰劑組的患者使用 Lumasiran 后，24h 尿草酸減少的時間過程和幅度相似（治療 6 個月后平均減少 57.3%），腎結(jié)石發(fā)生率下降。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-A 主要研究結(jié)果
在 6 個月的雙盲期，Lumasiran/ Lumasiran 組患者尿草酸和血漿草酸的減少在 Placebo/ Lumasiran 交叉組患者中得到了重復(fù)，證實了結(jié)果的穩(wěn)健性[2, 4]。
Ⅲ 期臨床試驗——
ILLUMINATE-B（NCT03905694）
大多數(shù) PH1 患者發(fā)生在兒童期或青春期早期，通常伴有腎結(jié)石和腎功能正?；蚪档桶Y狀。因此進行了單臂、開放標(biāo)簽研究，評估 Lumasiran 在 PH1 嬰幼兒中的有效性、安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。申請人對初始6個月的部分?jǐn)?shù)據(jù)進行初步期中分析，以支持6歲以下兒童的適應(yīng)癥 NDA 的提交。截至數(shù)據(jù)分析時，18例已接受 Lumasiran 治療的患者中，16例（89%）已完成6個月的隨訪并進入擴展期，其余2例患者已完成2個月的隨訪，沒有患者停止治療或退出研究。該試驗預(yù)計2024年8月完成，目前已公布12個月的部分試驗結(jié)果。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-B 試驗設(shè)計
嬰幼兒患者III期臨床試驗劑量和頻率設(shè)計依據(jù)：
最終采用了3 種基于體重的給藥方案，以在所有體重組中實現(xiàn)相似的肝臟濃度和靶點抑制：<10 kg，6 mg/kg QM*3 + 3 mg/kg QM；≥10 kg ~ < 20kg，6 mg/kg QM*3 + 6 mg/kg Q3M；≥20 kg，3 mg/kg QM*3 + 3 mg/kg Q3M。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-B 劑量設(shè)計依據(jù)
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-B 試驗分組及受試者人群
主要終點是從基線至第 6 個月，尿草酸與肌酐比值 （UOx：Cr） 的百分比變化。次要終點包括尿草酸 ≤1.5×ULN的患者比例和血漿草酸變化。6個月時，Lumasiran 治療可使 UOx：Cr 比值降低72%，并在12個月時維持在72%。在預(yù)設(shè)的體重亞組中，體重< 10 kg、10 ~ 20 kg 和 ≥20 kg 的患者在12個月時的平均降幅分別為89%、68%和71%。第6個月時血漿草酸水平相對于基線的平均降幅為32%，第12個月時改善至47%。腎鈣質(zhì)沉著癥分級也有其他改善，腎結(jié)石發(fā)生率仍然較低。
Ⅲ 期臨床 ILLUMINATE-B 主要研究結(jié)果
對正在進行的 ILLUMINATE-B 研究的分析表明，在納入研究的6歲以下 PH1 嬰幼兒患者中，12個月的 Lumasiran 治療使所有體重范圍的患者尿液和血漿草酸水平持續(xù)降低，并且安全性可接受。鑒于尿草酸在腎損傷中的因果關(guān)系，腎功能穩(wěn)定維持、腎結(jié)石事件的低發(fā)生率以及 Lumasiran 長期治療期間觀察到的腎鈣質(zhì)沉著癥分級改善趨勢均令人鼓舞。這些結(jié)果表明，基于 RNAi 的療法在 PH1 年輕患者中得到了有效應(yīng)用，且安全性可接受[5-6]。
Ⅲ 期臨試驗床 ILLUMINATE-B 小結(jié)
一系列與監(jiān)管的互動如 ODD、pre-IND、EOP2、BTD、優(yōu)先審評及pre-NDA 也是 Lumasiran 快速上市不可或缺的。借助高效的監(jiān)管互動，就支持 NDA 的 CMC 工藝變更、幼齡動物研究、致癌性試驗開展時間等達(dá)成一致，保障了上市進度。臨床生物分析，包括藥代動力學(xué)、代謝產(chǎn)物研究和免疫原性檢測等敏感問題，是如何處理的？該產(chǎn)品的非臨床和臨床研究又有哪些相關(guān)性….
[1] Phase 1/2 Study of Lumasiran for Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1
[2] Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1
[3] Results from the ongoing phase 2 open-label extension study of lumasiran, an investigational RNAi therapeutic, in patients with primary hyperoxaluria type 1 (PH1)
[4] 12-Month Analysis of ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran: Sustained Oxalate Lowering and Kidney Stone Event Rates in Primary Hyperoxaluria Type 1
[5] Phase 3 trial of lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: A new RNAi therapeutic in infants and young children
[6] Efficacy and safety of lumasiran for infants and young children with primary hyperoxaluria type 1: 12-month analysis of the phase 3 ILLUMINATE-B trial
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