Osimertinib?貨號(hào)T2490，CAS 1421373-65-0，別名：奧希替尼，AZD-9291, Mereletinib。奧希替尼是一種可口服的第三代EGFR抑制劑（EGFR-TKI），廣泛用于治療EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌。

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▲奧希替尼分子結(jié)構(gòu)式

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背景介紹

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長(zhǎng)因子受體）是上皮生長(zhǎng)因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，也被稱(chēng)作HER1、ErbB1。EGFR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，由多層組成。輸入層包含受體和配體，而隱藏在細(xì)胞表面下的多個(gè)酶、銜接蛋白、第二信使和轉(zhuǎn)錄因子層。輸出層包括各種細(xì)胞響應(yīng)^[1]。在大多數(shù)情況下，EGFR激活的最終結(jié)果是刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，已有的研究表明EGFR基因的激活突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因素。

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▲EGFR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)圖

產(chǎn)品編號(hào)：T2490

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生物學(xué)應(yīng)用

21世紀(jì)初EGFR-TKIs的出現(xiàn)，標(biāo)志著EGFR突變陽(yáng)性NSCLC管理的范式轉(zhuǎn)變，預(yù)示著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái)。

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與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性治療相比，EGFR-TKI改善了晚期疾病患者的臨床結(jié)局和健康相關(guān)生活質(zhì)量。然而，對(duì)第一代（如厄洛替尼、吉非替尼）和第二代（如阿法替尼、達(dá)可替尼）EGFR-TKI的獲得性耐藥通常在中位9-15個(gè)月后出現(xiàn)，其中EGFR T790M突變似乎介導(dǎo)了≈50%-60%的患者的耐藥發(fā)生。

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第三代EGFR-TKIs被設(shè)計(jì)為選擇性抑制致敏和T790M突變形式的EGFR酪氨酸激酶，同時(shí)在很大程度上保留了野生型EGFR活性，從而降低了相對(duì)于早期EGFR-TKIs的脫靶毒性^[2]。

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奧希替尼（Osimertinib）作為第三代EGFR抑制劑（EGFR-TKI），被廣泛批準(zhǔn)用于激活EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療，并且在臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出了對(duì)其他類(lèi)型的EGFR突變腫瘤的潛在療效。隨著對(duì)耐藥機(jī)制的深入了解和治療策略的不斷創(chuàng)新，奧希替尼在肺癌治療領(lǐng)域的地位有望進(jìn)一步鞏固和拓展。

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▲Osimertinib在EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者臨床實(shí)驗(yàn)

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文獻(xiàn)精選

文章標(biāo)題：LS-106, a novel EGFR inhibitor targeting C797S, exhibits antitumor activities both in vitro and in vivo。

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研究概覽：隨著第三代EGFR抑制劑奧希替尼在治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的廣泛臨床應(yīng)用，EGFR C797S三級(jí)突變引起的獲得性耐藥已成為人們關(guān)注的問(wèn)題。因此，能夠克服這種突變的第四代EGFR抑制劑近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注。本文研究團(tuán)隊(duì)將LS-106確定為一種針對(duì)C797S突變的新型（第四代）EGFR抑制劑，并評(píng)估了其在體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性。結(jié)果表明在EGFR-C797S三重突變奧希替尼耐藥腫瘤模型中顯示出出色的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性^[3]。

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本文研究中使用奧希替尼作為陽(yáng)性對(duì)照，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用30、100和300nM濃度。

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??▲LS-106與奧希替尼在EGFR突變細(xì)胞中的作用

文章標(biāo)題：Tenovin 3 induces apoptosis and ferroptosis in EGFR 19del non small cell lung cancer cells.

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研究概覽：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子19缺失是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）耐藥的主要驅(qū)動(dòng)因素。鑒定能夠選擇性抑制EGFR-19del NSCLC的抑制劑是克服NSCLC耐藥性的理想策略。本研究經(jīng)過(guò)篩選得到EGFR外顯子19缺失細(xì)胞的抑制劑tenovin-3 ，結(jié)果顯示tenovin-3可以誘導(dǎo) EGFR 19del 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡和鐵死亡，這為開(kāi)發(fā)為具有EGFR外顯子19缺失的NSCLC的新型候選藥物提供了新方向^[4]。

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本文研究在tenovin-3的抑制活性測(cè)試中使用奧希替尼作為陽(yáng)性對(duì)照。

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▲tenovin-3和奧希替尼的抑制效果對(duì)比

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參考文獻(xiàn)：?

[1] doi:10.1016/s0959-8049(01)00230-1

[2] doi:10.1007/s11523-021-00839-w

[3] doi: 10.1111/cas.15229.

[4] doi: 10.1038/s41598-024-58499-5.