開發(fā)安全有效的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗一直是世界衛(wèi)生組織（WHO）的優(yōu)先事項。自20世紀60年代以來，疫苗研究人員一直在研究RSV疫苗候選藥物。
截至2024年7月，美國疾病控制與預防中心（CDC）、美國食品和藥物管理局（FDA）、英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）和歐洲委員會（EC）建議某些成年人和孕婦在特定條件下接種一劑RSV疫苗。2024年6月26日，美國CDC的免疫實踐咨詢委員會（ACIP）建議大多數(shù)老年人接種RSV疫苗。RSV疫苗已在加拿大、歐洲、日本、美國和英國獲得批準。根據(jù)CDC的RSVVaxView，在美國，截至2024年，孕婦的總體RSV疫苗接種率約為17.8%。截至2024 年5月22日，估計有24.4%（95%置信區(qū)間：23.7%-25.2%）的60歲及以上成年人報告接種了RSV疫苗。在美國，密西西比州的RSV疫苗接收率最低，為14.2%，科羅拉多州最高，為32.2%。下面對國內(nèi)外進入臨床研究階段的一些RSV候選疫苗進行介紹：LID/ΔM2-2/1030s（SP0125）是賽諾菲與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）合作開發(fā)的一款針對RSV感染的鼻噴減毒活疫苗，適用于全年齡段幼兒。公開資料顯示，LID/ΔM2-2/1030s可以在保護新生兒在第二個RSV流行季（次年4月-次年9月）不受感染。目前，該疫苗已進入Ⅲ期臨床。賽諾菲預計最早將在2026年提交該疫苗的上市申請。Icosavax /阿斯利康的IVX-A12是一種組合蛋白病毒樣顆粒（VLP）疫苗，由IVX-121（Icosavax的RSV預融合F蛋白VLP候選疫苗）和IVX-241（Icosavax的hMPV預融合F蛋白VLP候選疫苗）組成。目前處于Ⅲ期臨床階段，用于呼吸道合胞病毒（RSV）和人類偏肺病毒（hMPV）預防。IVX-A12已獲得美國FDA的快速通道指定。據(jù)Icosavax公布的IVX-A12積極頂線II期數(shù)據(jù)顯示，接種后28天，該候選疫苗可以引發(fā)針對RSV和hMPV的強大免疫反應——無論是否使用佐劑。在安全性方面，聯(lián)合注射通常耐受性良好，大多數(shù)全身和局部不良事件的嚴重程度為輕度或中度。也沒有記錄在案的發(fā)燒、與疫苗相關的嚴重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍亩拘圆±?。該試驗的頂線中期安全性和免疫原性數(shù)據(jù)與先前報道的IVX-A12的I期數(shù)據(jù)基本一致。Meissa疫苗公司的MV-012-968是一種通過NS1、NS2和G基因的密碼子去優(yōu)化以及SH基因的去除產(chǎn)生的減毒活疫苗，修飾的異常密碼子導致無能翻譯，可以實現(xiàn)高衰減率。一項在兒童中的I期試驗（NCT04909021）證實了其安全性，并表明78%的研究組人群的中和抗體得到了促進。該疫苗的二期臨床試驗（NCT04690335）已經(jīng)完成，結(jié)果未公布。VN-0200是由第一三共開發(fā)的重組亞單位RSV疫苗，該候選疫苗使用VAGA-9001a作為抗原，結(jié)合MABH-9002b作為免疫刺激劑。公司沒有提供關于抗原靶標的進一步的生物學信息。目前，一項II期臨床試驗（NCT05547087）正在日本進行，但尚未公布結(jié)果。BLB201是藍湖生物技術公司（Blue Lake Biotechnology, Inc.）的一款RSV候選疫苗，編碼RSV F蛋白，使用專有的PIV5 載體，該載體不會引起人類疾病。目前其正在對8至59個月大的兒童進行1/2a期臨床試驗。該產(chǎn)品已獲得美國食品和藥物管理局的“快速通道”認證，用于預防成人（大于60歲）和兒童（小于2歲）的RSV相關急性呼吸道疾病。賽諾菲的SP0256是一款RSV-hMPV-PIV三聯(lián)mRNA疫苗，主要用于老年人。臨床試驗Ⅰ/Ⅱ期結(jié)果顯示，mRNA疫苗耐受性良好，顯著提高RSV中和抗體應答。目前試驗還在進行中，預計在2025年4月結(jié)束。IVX 121是Icosavax 的一款RSV預融合F蛋白VLP候選疫苗。據(jù)IVX 121的1/1b期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在相當或更低的抗原劑量下，誘導出相對于DS-Cav1抗原更高且持久的RSV-A nAb滴度。目前，該疫苗處于臨床Ⅰ期。Codagenix公司的CodaVax-RSV是一種鼻內(nèi)減毒活候選疫苗，用于預防RSV感染，已獲得美國FDA快速通道資格，并已啟動兩項I期研究。其中一項評估CodaVax的兒科I期研究采用了年齡遞減、劑量遞增的設計，專門評估了針對6個月至5歲人群的安全性和免疫原性。V-306由Virometix開發(fā)，是一種自組裝的VLP候選疫苗，其表面存在RSV F蛋白（FsII）的抗原位點II的多個表位。V-306在一項I期臨床試驗（NCT04519073）中對60名18-45歲的健康女性進行了測試。結(jié)果表明，該疫苗是安全的，關于表位特異性FsII-IgG抗體，在中劑量組和高劑量組中觀察到增加趨勢，但第二劑量后進一步增加的幅度減小。美國國家衛(wèi)生研究所和美國國家過敏和傳染病研究所開發(fā)的DS-Cav1由RSV 融合糖蛋白胞外結(jié)構(gòu)域組成，組裝為三聚體，在其融合前天然構(gòu)象中穩(wěn)定，C末端有一個折疊子三聚體化結(jié)構(gòu)域和四個內(nèi)部突變，稱為DS-Cav1（4.1DHFR_RSVAF）。據(jù)I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與先前研究的RSV亞單位疫苗相比，該亞單位候選疫苗DS-Cav1誘導的血清中和抗體更高，具有更優(yōu)異的免疫原性，并且其誘導的中和抗體和B細胞反應更具有功能特性。競爭中和測定試驗、競爭性IgG抗體、特異性B細胞實驗結(jié)果均表明， DS-Cav1疫苗保留了RSV pre-F構(gòu)象和pre-F特異性中和抗原表位。不過，盡管DS-Cav1具有出色的免疫原性特性和高度的商業(yè)價值，但在4℃下儲存時，DS-Cav1很快就會失去其preF構(gòu)象，因此其商業(yè)開發(fā)仍處于停滯狀態(tài)。Calder Biosciences的RSV候選疫苗DT-preF，基于使用二硫鍵（DT）交聯(lián)來將可溶性RSV F（融合）蛋白完全鎖定在其“前融合”（preF）構(gòu)象中，同時顯著地提高preF的熱穩(wěn)定性，以便進行進一步的臨床開發(fā)。preF最近已被證明在感染受試者中占據(jù)了絕大多數(shù)保護性抗體，因此它將是理想的疫苗免疫原——但前提是這個分子足夠穩(wěn)定。在沒有穩(wěn)定措施的情況下，可溶性preF會迅速且不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)椤昂笕诤稀保╬ostF）構(gòu)象，而這種構(gòu)象的保護性較差。Calder的“DT-preF”疫苗免疫原保留了正確的preF構(gòu)象，DT-preF改進后的穩(wěn)定性也使其效力提高了數(shù)倍，并首次實現(xiàn)了長達6個月的母嬰保護。據(jù)公開信息顯示，DT-preF疫苗的1期臨床研究將于2024年上半年開始。二、國內(nèi)企業(yè)在研產(chǎn)品
ADV110是艾棣維欣一款含新型佐劑的潛在RSV蛋白亞單位候選疫苗，旨在保護6個月至5歲的兒童及65歲以上的老年人。值得注意的是，與大部分針對F蛋白的在研疫苗不同，ADV110針對的是RSV的G蛋白。其是目前我國企業(yè)中RSV疫苗研發(fā)進展最快的產(chǎn)品。據(jù)了解，ADV110的I期臨床是在2018年于澳大利亞啟動的，2021年公司啟動了該產(chǎn)品的老年人組II期臨床，2022年年底完成了所有受試者的入組。目前，該產(chǎn)品處于2期臨床階段。據(jù)艾棣維欣在《medRxiv》發(fā)表了II期臨床數(shù)據(jù)的論文，臨床結(jié)果顯示ADV110疫苗具有良好的安全性、耐受性和免疫原性。在免疫原性評估中，數(shù)據(jù)顯示在接種ADV110疫苗后，與免疫前的基線水平相比，所有組的抗原特異性抗體幾何平均濃度（GMC）都有所增加，且各組反應率均超過80%。安全性數(shù)據(jù)顯示，不同劑量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性，所有組在試驗中均沒有SAE發(fā)生，TRAE的發(fā)生率沒有隨疫苗劑量或頻率的增加而升高。SCB-1019是基于三葉草生物獨有的Trimer-Tag（蛋白質(zhì)三聚體化）疫苗技術平臺開發(fā)的二價RSV PreF-三聚體亞單位候選疫苗，包含兩個穩(wěn)定融合前構(gòu)象的F抗原（A和B亞型RSV F蛋白），應用已經(jīng)驗證的Trimer-Tag疫苗技術平臺和已申請專利的高度穩(wěn)定的PreF突變。4月8日，三葉草生物公布其二價RSV候選疫苗SCB-1019的Ⅰ期臨床試驗首批年輕成年人群組獲得積極初步數(shù)據(jù)。據(jù)結(jié)果顯示，SCB-1019誘導的RSV-A和RSV-B中和滴度水平顯著提高，分別達到約6,600 IU/mL（提高6.4倍）和約46,000 IU/mL（提高12倍）。另外，目標老年人群組的Ⅰ期臨床試驗初步數(shù)據(jù)計劃將于2024年下半年公布。IN006采用了深信生物擁有自主知識產(chǎn)權的融合前F蛋白設計、mRNA元件和LNP遞送系統(tǒng)。IN006含有分別編碼RSV-A和RSV-B穩(wěn)定融合前構(gòu)象F蛋白的mRNA，是同時針對RSV-A和RSV-B兩個亞組的二價mRNA疫苗。RSV-A和RSV-B病毒在不同流行季通常交替或同時流行，盡管單價RSV疫苗通常具有針對RSV-A和RSV-B的交叉保護效果，但二價RSV疫苗可能具有更好的廣譜性。目前，深信生物的IN006已獲得中美臨床試驗許可。STR-V003是一種編碼融合前蛋白（pre-fusion F，preF）的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，由星銳醫(yī)藥自主知識產(chǎn)權的脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）及preF mRNA 組成，并且在自建cGMP車間完成中試生產(chǎn)。在臨床前的小鼠及棉鼠模型實驗中，該疫苗展示出同時對 RSV A型及B型病毒毒株的免疫反應及保護作用。目前，該疫苗已經(jīng)獲得FDA臨床試驗許可，臨床試驗研究將使用不同劑量的STR-V003疫苗，在健康成年受試者和老年受試者中評估其安全性和免疫原性。JCXH-108是嘉晨西海的一款mRNA RSV疫苗，使用公司特有的非復制mRNA表達平臺和RTU遞送技術。這兩項技術的安全性和有效性均已通過公司其他疫苗項目獲得了臨床驗證。JCXH-108存儲和運輸條件溫和，在2-8攝氏度條件下可以做到18個月以上有效期，這對于提高mRNA疫苗的可及性有很大的幫助。JCXH-108的動物免疫原性相比較于Moderna版本（mRNA-1345）具備非常顯著的優(yōu)勢，并且在極低免疫劑量下實現(xiàn)了對攻毒后棉鼠的全保護。針對這個抗原設計，公司已經(jīng)申請了國際專利?；趦?yōu)異的臨床前數(shù)據(jù)，JCXH-108 I期臨床試驗方案中針對老年人和孕齡婦女僅嘗試兩個低較劑量。這對于進一步降低副反應、控制疫苗成本、降低臨床試驗成本、加快臨床進度也會有很大幫助。目前，該疫苗已經(jīng)獲得FDA臨床試驗批件。邁科康生物自研的重組呼吸道合胞病毒疫苗（CHO細胞）采用重組蛋白技術路線，并使用了公司自主研發(fā)的創(chuàng)新佐劑。臨床前研究顯示，產(chǎn)品安全性良好，并具有良好的免疫原性，可誘導產(chǎn)生高滴度RSV A株和B株的中和抗體，且在動物攻毒模型中表現(xiàn)出良好的保護效果。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。阿法納生物的新型RSV mRNA疫苗利用了公司成熟的mRNA技術平臺，該疫苗通過結(jié)構(gòu)生物學設計，并結(jié)合細胞水平與動物水平的多維度檢測策略，成功篩選出能穩(wěn)定表達融合前構(gòu)象F蛋白（pre-F）的mRNA。采用高效的遞送系統(tǒng)包載，該疫苗已在不同動物模型的攻毒試驗中顯示出良好的保護效果，并且其中和抗體水平顯著優(yōu)于現(xiàn)有的蛋白質(zhì)疫苗，如AREXVY。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。石藥集團開發(fā)的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗（SYS6016），由編碼呼吸道合胞病毒全長融合糖蛋白（F蛋白）融合前構(gòu)象的mRNA分子包裹于脂質(zhì)納米顆粒所構(gòu)成，適用于預防由RSV感染引起的下呼吸道疾病。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品在體內(nèi)翻譯為融合前構(gòu)象F蛋白并誘導高滴度且持久的中和抗體，對RSV-A和RSV-B亞型病毒株均具有較好的保護作用，且具有良好的安全性。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。
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