藥品上市后變更管理辦法（試行）

第一條  為進(jìn)一步規(guī)范藥品上市后變更，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）藥品上市后變更管理責(zé)任，加強(qiáng)藥品監(jiān)管部門藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的銜接，根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第28號(hào)），制定本辦法。

第二條  本辦法所指藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。

注冊(cè)管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三條  持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。

第四條  持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和國(guó)際人用藥注冊(cè)協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別。

第五條  注冊(cè)變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，分別按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第六條  國(guó)家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)組織制定藥品上市后變更管理規(guī)定、有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和具體工作要求；負(fù)責(zé)藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的審批及境外生產(chǎn)藥品變更的備案、報(bào)告等管理工作；依法組織實(shí)施對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門依職責(zé)負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)持有人藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的許可、登記和注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的備案、報(bào)告等管理工作；依法組織實(shí)施對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

第一節(jié)  持有人變更管理

第七條  申請(qǐng)變更藥品持有人的，藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致；發(fā)生變更的，可在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第八條  申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)當(dāng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）提出補(bǔ)充申請(qǐng)。其中，申請(qǐng)變更麻醉藥品和精神藥品的持有人，受讓方還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的麻醉藥品和精神藥品定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量和布局要求。

藥審中心應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書(shū)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)和證書(shū)有效期不變，并抄送轉(zhuǎn)讓方、受讓方和生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門。

變更后的持有人應(yīng)當(dāng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，承擔(dān)藥品全生命周期管理義務(wù)，完成該藥品的持續(xù)研究工作，確保藥品生產(chǎn)上市后符合現(xiàn)行技術(shù)要求，并在首次年度報(bào)告中重點(diǎn)說(shuō)明轉(zhuǎn)讓的藥品情況。

轉(zhuǎn)讓的藥品在通過(guò)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

受讓方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)讓藥品的監(jiān)督檢查，及時(shí)納入日常監(jiān)管計(jì)劃。

第九條  境外持有人之間變更的，由變更后持有人向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

藥審中心應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書(shū)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)和證書(shū)有效期不變。

第十條 已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請(qǐng)人按照藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)的要求和程序提出申請(qǐng)，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料（適用時(shí)）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊(cè)申報(bào)資料，符合要求的可申請(qǐng)成為參比制劑。具體申報(bào)資料要求由藥審中心另行制定。 

第十一條  持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，應(yīng)當(dāng)完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更后，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門就藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息變更進(jìn)行備案。

境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。

第二節(jié)  藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理

第十二條  藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人自有的生產(chǎn)場(chǎng)地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建。生產(chǎn)場(chǎng)地信息應(yīng)當(dāng)在持有人《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)證明文件中載明。

第十三條  變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變更的，持有人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第十四條  境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場(chǎng)地、境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）的，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)并提交相關(guān)資料。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)，符合要求的，對(duì)其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，省級(jí)藥品監(jiān)管部門憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》在藥品注冊(cè)備案變更系統(tǒng)中對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場(chǎng)地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新，生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的，持有人按照本辦法提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

第十五條  境外持有人變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地且變更后生產(chǎn)場(chǎng)地仍在境外的，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

第十六條  生物制品變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，持有人應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，屬于重大變更的，報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施。

第三節(jié)  其他藥品注冊(cè)管理事項(xiàng)變更

第十七條  生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來(lái)源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過(guò)程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第十八條  藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的變更管理按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。

第十九條  已經(jīng)通過(guò)審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則及本辦法確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新變更信息。

變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人。制劑持有人接到上述通知后應(yīng)當(dāng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行評(píng)估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。

未通過(guò)審評(píng)審批，且尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過(guò)藥審中心網(wǎng)站登記平臺(tái)隨時(shí)更新相關(guān)資料。

第二十條  變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中已明確變更管理類別的，持有人一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更管理類別。

變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上確定變更管理類別。

第二十一條  境內(nèi)持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無(wú)法確定變更管理類別的，可以與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)書(shū)面答復(fù)，意見(jiàn)一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門自行制定。

境外持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，無(wú)法確認(rèn)變更管理類別的，可以與藥審中心溝通，具體溝通程序按照藥品注冊(cè)溝通交流的有關(guān)程序進(jìn)行。

第二十二條  持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，境內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)書(shū)面答復(fù)，意見(jiàn)一致的按規(guī)定執(zhí)行，意見(jiàn)不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門自行制定。

降低境外生產(chǎn)藥品變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與藥審中心溝通并達(dá)成一致后執(zhí)行，意見(jiàn)不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序按照藥品注冊(cè)溝通交流的有關(guān)程序進(jìn)行。

第二十三條  新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，再次發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

第二十四條  審批類變更應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照有關(guān)規(guī)定和變更技術(shù)指導(dǎo)原則提交研究資料，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。具體工作時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第二十五條  持有人應(yīng)當(dāng)在提出變更的補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實(shí)施時(shí)間，實(shí)施時(shí)間原則上最長(zhǎng)不得超過(guò)自變更獲批之日起6個(gè)月，涉及藥品安全性變更的事項(xiàng)除外，具體以藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書(shū)載明的實(shí)施日期為準(zhǔn)。

第二十六條  備案類變更應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門可根據(jù)本辦法和其他相關(guān)規(guī)定細(xì)化有關(guān)備案審查要求，制定本省注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案管理的具體工作程序和要求。

第二十七條  報(bào)告類變更應(yīng)當(dāng)由持有人按照變更管理的有關(guān)要求進(jìn)行管理，在年度報(bào)告中載明。

第二十八條  藥審中心和省級(jí)藥品監(jiān)管部門接收變更補(bǔ)充申請(qǐng)和備案時(shí)，認(rèn)為申請(qǐng)人申請(qǐng)的變更不屬于本單位職能的，應(yīng)當(dāng)出具加蓋公章的文件書(shū)面告知理由，并告知申請(qǐng)人向有關(guān)部門申請(qǐng)。

第二十九條  國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立變更申報(bào)系統(tǒng)，對(duì)備案類變更、年度報(bào)告類變更實(shí)行全程網(wǎng)上辦理。

藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)將藥品上市后變更的批準(zhǔn)和備案情況及時(shí)納入藥品品種檔案；持有人應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中對(duì)本年度所有藥品變更情況進(jìn)行總結(jié)分析。

第三十條  持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，對(duì)持有人變更控制體系進(jìn)行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的責(zé)任。

法律、法規(guī)、指導(dǎo)原則中明確為重大變更或持有人確定為重大變更的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定批準(zhǔn)后實(shí)施。與藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致后降低變更管理類別的變更，應(yīng)當(dāng)按照達(dá)成一致的變更管理類別申報(bào)備案或報(bào)告。法律、法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則中明確為備案、報(bào)告管理的變更或持有人確定為備案、報(bào)告管理的變更，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定提出備案或報(bào)告。

第三十一條  藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的備案或報(bào)告類變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)模瑧?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請(qǐng)，同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或報(bào)告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

第三十二條  醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

第三十三條  本辦法規(guī)定的日以工作日計(jì)算。

第三十四條  不同補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)的有關(guān)要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三十五條  本辦法自發(fā)布之日起施行。