2024-09-04 00:00:00來源：https://mp.weixin.qq.com/s/3y-HNlFss5xy6sIrcWrIgA瀏覽量：2042
在ADC這個(gè)火熱的賽道上，有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOP1）的ADC藥物以其選擇性地捕獲TOP1裂解復(fù)合體的能力被視為抗癌藥物熱點(diǎn)；而第一三共Enhertu（T-Dxd，DS-8201）的大獲成功更是讓喜樹堿類衍生物備受關(guān)注。Enhertu 2021年?duì)I收約5億美元，同比增長103%；2022年?duì)I收約13億美元，同比大增165%。2023年Enhertu銷售額超越Kadcyla，位列ADC藥物銷量榜首。 DS-8201之后，其payload因?yàn)橹械投拘?、更好的旁觀效應(yīng)以及更快的代謝引得眾多公司紛紛效仿，直至今日依舊熱度不減，各大公司和研究機(jī)構(gòu)在此基礎(chǔ)上研發(fā)出了大量的喜樹堿類衍生物。 喜樹堿類payload結(jié)構(gòu)及常見改構(gòu)位點(diǎn) 在本篇中，我們梳理了2024年新公開的喜樹堿類payload的專利信息： 2024年新公開喜樹堿相關(guān)payload專利 01默克
默克在Dxd改構(gòu)上顯得簡單粗暴，在Dxd上加上一些不影響活性的基團(tuán)繞過他人的專利。例如恒瑞的WO2021115426A1和百利的CN113827736A就使用過同樣的策略。這種方法可謂是簡單有效，畢竟在可謂是“群狼環(huán)伺”的市場中，先找到一片空地用專利保護(hù)起來才能更放心地推進(jìn)后續(xù)的研究：
優(yōu)選實(shí)施例 默克盡管沒有和Dxd直接作對比，但從體外實(shí)驗(yàn)來看，依舊具有不錯(cuò)的活性： 體外活性數(shù)據(jù) 除了payload外，默克新公開的專利WO2024091437A1中也要求保護(hù)依喜替康衍生物ADC藥物。 02齊魯制藥 齊魯在專利中概括了一個(gè)龐大的馬庫什結(jié)構(gòu)，將其專利中公開的近百個(gè)分子都列入范圍。其中有三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例：70、83、92a，在改構(gòu)的策略上也有細(xì)微的不同?；衔?0的策略就與上文提及的默克專利有些相似，Dxd同樣在氨基鏈上進(jìn)行修飾改造；83的改動(dòng)較大，將原本的Dxd羥甲基換成了雜環(huán)，說明書中公開了更多可替換為碳環(huán)、苯環(huán)、雜芳環(huán)等；92a的策略與70類似，與恒瑞WO2021115426A1專利中的優(yōu)選實(shí)施例同樣是在結(jié)構(gòu)上添加了一個(gè)環(huán)丙基： 優(yōu)選實(shí)施例 恒瑞 WO2021115426A1實(shí)施例 實(shí)施例70化合物在SW48細(xì)胞增殖抑制活性明顯優(yōu)于Dxd，實(shí)施例92a化合物在NCI-N87, KPL-4和MDA-MB-468細(xì)胞增殖抑制活性明顯優(yōu)于Dxd。 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 03?Pinotbio Inc PinotBio是一家位于韓國的生物技術(shù)公司，專注于開發(fā)創(chuàng)新的抗癌治療方法。2024年，這家公司公開了三篇ADC相關(guān)的專利。 通過專利分析，其在FL118和SN-38的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改構(gòu)而來活性喜樹堿衍生物能夠在細(xì)胞內(nèi)與DDX5蛋白結(jié)合，并通過DDX5蛋白降解誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。構(gòu)建能結(jié)合DDX5蛋白和E3連接酶的ADC。新衍生物的通式及優(yōu)選實(shí)施例如下： 優(yōu)選實(shí)施例 其中最優(yōu)選的實(shí)施例為PBX-7014和PBX-7016，可以看出PBX-7014在PBX-7011結(jié)構(gòu)上改構(gòu)與第一三共對依喜替康改造得到“Dxd”如出一轍，無論在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中與Dxd相比還是在構(gòu)建成ADC后與Enhertu效果相比都相當(dāng)或更優(yōu)： 腫瘤體積隨時(shí)間變化表 04?杭州愛科瑞思 愛科瑞思（Adcoris）2024年公開了整整8篇依喜替康-ADC相關(guān)的專利,其中有3篇要求保護(hù)payload： 其中，WO2024022165A1公開了的依喜替康衍生物與HS-627偶聯(lián)的ADC在體外實(shí)驗(yàn)上與DS-8201對照顯現(xiàn)出更好的效果： 優(yōu)選實(shí)施例 而WO2024051502A1的馬庫什通式保護(hù)了四篇ADC專利中優(yōu)選實(shí)施例的payload： 除了HER2抗體HS627之外，優(yōu)選的Linker-Payload結(jié)構(gòu)與5T4單抗IP140B偶聯(lián)在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不錯(cuò)的效果，在專利中公開的數(shù)據(jù)優(yōu)于Dxd-ADC的對比例。2024年1月26日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，愛科瑞思的1類新藥注射用ACR246獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤，包括但不限于食管癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌。據(jù)報(bào)道，ACR246以高表達(dá)于多種實(shí)體瘤的5T4為靶點(diǎn)，以全新結(jié)構(gòu)的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為載荷，同時(shí)采用全新釋放機(jī)制的連接子，具有循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定、靶向腫瘤組織和胞內(nèi)釋放的特點(diǎn)，有望成為同類最佳、全球首個(gè)上市的同靶點(diǎn)ADC新藥。 小結(jié) 目前喜樹堿payload改造手段基本明朗，已公開的衍生物也不計(jì)其數(shù)。新藥的臨床實(shí)驗(yàn)如火如荼地進(jìn)展，各方也正急切地等待著結(jié)果。 三期以上喜樹堿payload TOP-ADC 但在此之前，各大企業(yè)對于相關(guān)領(lǐng)域的布局依舊未止，除了本篇提及的payload之外，聚焦于Linker、Linker-Payload、抗體等方面的專利同樣不在少數(shù)，涉及的靶點(diǎn)也多種多樣：UPARAP、Nectin-4、ROR1…… 2024年新喜樹堿類ADC專利 部分匯總 祝愿更多有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOP1）喜樹堿類衍生物ADC管線能達(dá)到頂線結(jié)果，早日上市，受益于患者！ 參考文獻(xiàn)： [1]?ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 579?580 [2]?默克 WO2024049931A1 [3]?齊魯WO2024125627A1 [4]?Pinotbio WO2024054089A1 [5]?愛科瑞思WO2024022165A1 ?往期推薦? 【皓元·行研】當(dāng)穩(wěn)則穩(wěn)，當(dāng)斷則斷——更穩(wěn)定的酶可裂解型Linker 關(guān)于皓元醫(yī)藥 ABOUT US 上海皓元醫(yī)藥股份有限公司（股票代碼：688131）成立于2006年，專注于為全球制藥和生物醫(yī)藥行業(yè)提供小分子及新分子類型藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的生命科學(xué)試劑的研發(fā)，原料藥、中間體的工藝開發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)改進(jìn)，以及制劑的藥學(xué)研發(fā)、注冊及生產(chǎn)。公司始終將創(chuàng)新作為核心驅(qū)動(dòng)力，以“產(chǎn)品+服務(wù)”模式，聚焦差異化發(fā)展，致力于打造覆蓋藥物研發(fā)及生產(chǎn)“起始物料 - 中間體 - 原料藥 - 制劑”的一體化服務(wù)平臺(tái)，加速賦能全球合作伙伴實(shí)現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過程，讓藥物研發(fā)更高效，更快上市，更早惠及人類健康。 在生命科學(xué)試劑業(yè)務(wù)領(lǐng)域，公司已成為全球領(lǐng)先的科研化學(xué)品和生物試劑供應(yīng)商，在中間體、特色原料藥和制劑業(yè)務(wù)領(lǐng)域，公司致力于打造客戶信賴的全球CRO&CDMO合作伙伴。目前，公司已與多個(gè)地區(qū)的知名醫(yī)藥企業(yè)、科研院所、CRO公司建立了深度合作關(guān)系，承載著來自全球9,800多家合作伙伴的研發(fā)創(chuàng)新項(xiàng)目，被評為國家級(jí)專精特新“小巨人”企業(yè)、國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢企業(yè)、上海市民營企業(yè)總部、2024上海專精特新“小巨人”企業(yè)品牌價(jià)值榜“百佳企業(yè)”、上海市企業(yè)技術(shù)中心等，榮登“上海硬核科技企業(yè)TOP100榜單”，榮獲“科創(chuàng)板硬科技領(lǐng)軍企業(yè)”“中國醫(yī)藥CDMO企業(yè)20強(qiáng)”、中國科促會(huì)“科技創(chuàng)新獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)”等多項(xiàng)榮譽(yù)稱號(hào)。 未來公司將持續(xù)圍繞“產(chǎn)業(yè)化、全球化、品牌化”發(fā)展戰(zhàn)略，堅(jiān)持“一切為了客戶，一切源于創(chuàng)新”的服務(wù)宗旨，深耕小分子及新分子類型藥物研發(fā)服務(wù)與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用市場，打造具有國際競爭力的、世界一流的醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)企業(yè)，推動(dòng)研發(fā)創(chuàng)新以改善全球病患的生存狀態(tài)和生活質(zhì)量。
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